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药物设计创新学心得
--基于Ugi-4CC反应5-氨基噻唑衍生物的合成及生物活性研究
通过四节课的药物设计创新学的学习，收获颇多，主要是在思维方式的收获。在此，我以基于Ugi-4CC反应5-氨基噻唑衍生物的合成及生物活性研究为例来说明创新过程。
创新过程的第一阶段是发现和提出创新课题。
Ugi-4CC反应
氨基噻唑
2-氨基噻唑
4-氨基噻唑
5-氨基噻唑
1、噻唑类化合物具有极好的生物生理活性
噻唑类杂环衍生物具有广泛的生物生理活性，在人类健康和植物保护中发挥着极其重要的作用。灭瘟唑、烯丙异噻唑等；杀虫剂噻唑硫磷、噻唑磷等；除草剂苯噻隆、甲基苯噻隆等。2、2-氨基噻唑类化合物具有极好的生物生理活性且合成方法简单 2-氨基噻唑类化合物是噻唑衍生物的一个重要分支，它不仅具有很好的杀虫、杀菌、除草和植物生长调节活性，还具有极好的药理活性，由于其合成方法简单（Hantzsch法一步合成），生物活性多样，倍受农药和医药研发者的关注。3、5-氨基噻唑衍生物的研究现状
5-氨基噻唑衍生物的生物生理活性研究尚处探索阶段，由于尚无构建2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物的有效方法，制约了该类化合物生物生理活性的研究进展。追踪文献，仅发现5类5-氨基噻唑衍生物的合成方法，但这些方法存在原料不易得、合成路线长、反应收率底、反应条件苛刻等缺点，特别是噻唑环上2位或4位取代基固定，造成化合物的结构修饰受到限制，使得这些方法均不能作为2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物的通用合成方法。
5-氨基噻唑衍生物的生物活性：抗癌活性，抗菌活性，抗真菌，抗微生物活性，抗霜霉病活性。
5-氨基噻唑衍生物的合成方法： a、2,4-二芳基-5-氨基噻唑
（1）二芳基环乙亚胺与苯基异硫氰酸酯反应
（2）α-氯代-α-酰胺基苯乙酮与硫代苯甲酰胺反应：该反应的收率较高，有一定的应用价值，但所用原料α-氯代-α-酰胺基苯乙酮的不稳定性给实验操作带来一定困难。（3）2-氨基-2-苯基乙腈与硫和醛反应：原料的不稳定性，以上两种制备2,4-二芳基-5-氨基噻唑的方法应用不广。
（4）醛、氨和苯并三氮唑反应 b、2-苯基-5-氨基噻唑
（1）2-苯基-5-三氟甲酰胺基噻唑（2）2-芳基-4-烷基-5-酰胺基噻唑（3）2-苯基-4-芳酰基-5-氨基噻唑
c、2-取代-4-苯基-5-氨基噻唑：起始原料易得，但反应收率太低。d、4-甲酸酯基-5-氨基噻唑
（1）2-取代-4-甲酸酯基-N-取代-5-氨基噻唑：收率：78-92%。（2）4-甲酸酯基-N-取代-5-氨基噻唑
（3）2-取代-4-甲酸酯基-5-氨基噻唑：为后来基于Ugi-4CC反应的5-氨基噻唑合成奠定了基础。
CO2EtcOCNNO 80oC,24hRNC2H5NH2RSHbenzeneO
S PSc=MeOSPOMe
S
R=H,CH3,C6H5
（4）2-甲硫基-4-甲酸酯基-N-取代-5-氨基噻唑
e、4-三氟甲基-5-氨基噻唑：用烯胺代替LiAlH4为还原剂，该反应收率很高(89-94%)，但5-叠氮基噻唑制备困难。将4-三氟甲基-5-氟噻唑用芳胺取代制备5-氨基噻唑，收率31-46%。但该方法只适宜4位有强吸电子基的噻唑类化合物，且反应时间较长。以上合成路线，由于噻唑环上2位或4位取代基固定，不可作为2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物的通用合成方法。
第二阶段是对创新课题的深入思考。
1、研究内容
（1）基于Ugi-4CC反应2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物合成方法学研究
A: 从原子经济学的角度研究不同的异氰组件和胺组件对Ugi-4CC反应的影响及不同异氰组件取代基对硫化关环反应和脱烷基反应的影响，寻找结构简单、原料易得、原子经济的异氰组件和胺组件。
B: 研究不同硫化关环试剂对硫化关环的影响，筛选条件温和且反应收率较高的硫化关环条件和其它可能的硫化关环试剂。
C: 扩展酸组件和醛组件的种类，探讨两组件不同类型的取代基对各步反应的影响；完善基于Ugi-4CC反应2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物的合成方法。（2）目标化合物的分子设计、合成和结构优化
以2, 4-二取代-5-氨基噻唑为母体结构，通过其5位氨基的衍生化，合成两大类八 个系列5-氨基噻唑衍生物，并对所合成的化合物进行构效关系研究和进一步的结构修饰。
A: 5-氨基噻唑啉(硫)酮分子设计、合成和结构优化
为了拓展噻唑啉(硫)酮类化合物生物活性研究领域，拟合成如下结构的5-氨基噻唑衍生物A和B(Figure 5)。
RRR
R2R2R2
SSSA NBNNNNCNSS SR1RR1O1NS CNR1,R2=CF3;alkyl;aryletc.R=H,F,Cl,Br,CF3etc.Figure 5.拟合成的A、B和C三类化合物的结构式
为了增加A、B和C三类化合物分子的柔性，将对三类化合物进行进一步的结构修饰，合成D、E和F三类化合物(Figure 6)。
R RR
(CH2)nR2(CH)n(CH)n22R2R2SEFSD SNNNNNN SSSR1NR1R1 OSCN R1,R2=CF3;alkyl;arylR=H,F,Cl,Br,CF3etc.n=0,1,2etc.Figure 6.拟合成的D、E和F三类化合物的结构式
为了寻找高活性的5-氨基噻唑磺酰脲(脲)类化合物，将设计并合成G和H两类化合物(Figure 7)。
R2R2HHOH NNNNHNNSRR SSXOXR1R1
GH
X=O,S.R1,R2=CF3;alkyl;aryletc.R=H,F,Cl,Br,CF3etc.Figure 7.拟合成的G和H两类化合物的结构式
（3）目标化合物的生物活性测试、构效关系研究和结构优化
A-F六个系列化合物将全面进行杀虫、杀菌、除草和植物生长调节活性测试。G和 H两个系列化合物的生物活性测试以除草活性为重点，同时选取1-2个浓度，对所有 化合物进行杀虫、杀菌和植物生长调节活性测试。
2、拟采取的研究方案和可行性分析
本研究将按如下路线图(Scheme 10)进行研究。
OR2NH扩展醛组件R2-CHO从原子经济的角度寻找结构相对简单、原料易得的氨组件R4NH2异氰组件R3NCUgi-C反4C应R1HNOR3扩展酸组件R1-COOH寻找反应条件温和且收率高的关环反应条件和可能的硫化关环试剂硫化关环反应R2SNHR3NR1关系脱烷基寻找最佳脱烷基反应条件R2活生物研究试性效测构胺基衍生化目标化合物R1NSNH2结构修饰（1）基于Ugi-4CC反应2, 4-二取代-5-氨基噻唑合成方法学研究方案和可行性分析 A、异氰组件和胺组件的原子经济化研究方案和可行性分析 其方案如下(Scheme 11)：
原子经济化的胺组件已原子经济化的胺组件
COOH SCOOH研究不同胺组件S对Ugi反应的影响，H3C反应文献收率重点考察反应条件，H3C Ugi最高的一组酸组件、确保胺组件的取代CHO 醛组件和异氰组件基能顺利脱去。CHO
原子经济化的异氰组件CN
Ugi-4CC反应硫化关环反应 脱烷基反应5-氨基噻唑衍生物
原子经济异氰化组件
研究不同异氰组件对Ugi反应、异氰组件取代基对硫化关环反
应和脱烷基反应的影响重点研究取代基对脱烷基反应的影响
以上关于异氰组件的原子经济化研究，所选的异氰组件结构简单、原料易得且符合离去基团的特点，能保证Ugi-4CC反应和硫化关环反应的顺利进行。
B、硫化关环反应的研究方案和可行性分析
选取LR、BR和JR试剂(Figure 4)作研究对象，分别研究三种硫化关环试剂 对硫化关环反应的影响，择优选取硫化关环试剂，并对该试剂参与的硫化关环应 条件进行优化，寻找条件温和且反应收率高的硫化关环条件和可能的硫化关环试 剂。
（2）目标化合物的合成路线和可行性分析
A-C类化合物按(Scheme 12)路线合成，D-F类化合物的合成与此类似。
R2R2CHO HSCH2COOHRNNNCHNH2 PhHSSEtOHRR1 R1I
RRR Laweon,sR2reagentR2R2CH3I
SSSNNNrefluxNNKCON 23SS R1SR1R1OSMeS ABJ
R
R2NH2CN SR1,R2=CF3;alkyl;aryletc.NN
SR=H,F,Cl,Br,CF3etcRN3
CN C
R2R2 HEt3NNNHNN NCXNH2+GCHCNR3SRSX RR11
R2R2 OHHOEt3NNNHNN SNCXSNH2+CH3CNRROSSXO RR11
X=O,S.R1,R2=CF3;alkyl;aryletc.R=H,F,Cl,Br,CF3etc.（3）目标化合物生物活性测试和构效关系研究
G和H两个系列化合物的生物活性测试以除草活性测试为重点，采用苗前处理和苗 后处理两种方法进行。为确保数据的全面性，选取靶标尽可能全面。
A-F三个系列化合物将全面进行杀虫、杀菌、除草和植物生长调节活性测试，通过普筛结果的比较，选取活性最好的靶标进行构效关系的研究，并根据其研究结果对该类化合物进行结构修饰。同时选取1-2个浓度，对中间体I和J两系列化合物进行杀虫、杀菌、除草和植物生长调节活性的测试。
本项目的特色与创新之处
A: 研究成果可为后续研究奠定基础：课题关于5-氨基噻唑衍生物合成方法的研究成果将为该类化合物提供具备通用性和实用性的合成方法，为5-氨基噻唑衍生物生理活性研究的全面展开奠定合成方法基础。
B: 拟研究的内容具有拓展空间：课题设计合成的化合物具有可修饰性，研究成果可即可为后续5-氨基噻唑衍生物生物生理活性研究奠定结构与活性关系基础，又具备进一步的拓展空间，可为5-噻唑类化合物的结构修饰提供多种新的选择。
C: 项目研究突破了已知噻唑类农药分子的结构模式，开辟了噻唑类农药研究的新领域，化合物的分子设计和结构修饰不受文献和专利的限制，大大增加了发现高活性化合物的几率。研究成果可为高效、低毒和低生态风险的新农药积累工作经验，准备工作基础。
所谓创新，就是要做到“人无我有、人有我优、人优我特。
创新学的博大精深在于其近平凡中显现不平凡，一个大头针方能有很多种用途，但在普通人看来，大头针实在太普通，没什么了不起，但当运用创新方法运用大头针不被别人认识的用途时，此时就会出现它的不平凡之处。
创新是一个社会前进的牵引力，一个没有创新意识的民簇，必将被时间的车轮淘汰。
学习创新学能够使人突破思维之势，使思维发散化。同时也使人敢对公认的事物提出疑义，提出新的观点。改进事物的发展完善，同时创新学也能够启发人的想像，培养人的创新意识，使人在原有的事物上产生新的创造意识，使事物的性能达到提升。创新学还可以使人具有发明的能力，总而言之，创新学是一门很有用的学科，特别是对当今的大学生而言，故而应当在高校中开设该课程鼓励学生发明创造。
