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镇痛药
【目的要求】
1.掌握吗啡、哌替定的药理作用，用途及不良反应。
2.掌握喷他佐辛的作用特点及临床用途。熟悉其他镇痛药的应用。3.理解阿片受体拮抗药的临床意义。4.了解阿片受体分型及意义。【讲授重点】
1.吗啡的作用及原理，阿片受体分型及意义，临床应用及不良反应，中毒抢救及禁忌证。
2.人工合成镇痛药哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛。的作用特点、临床应用及成瘾性。3.曲马朵、布桂嗪、二氢埃托啡、布托啡诺的特点及应用。4.阿片受体拮抗药：纳洛酮、纳屈酮的作用。【讲授难点】
1.阿片受体分型及意义，吗啡的作用、原理，临床应用。2.吗啡成瘾性原理及治疗。
3.人工合成镇痛药的作用特点、临床应用及成瘾性。4.阿片受体拮抗药：纳洛酮、纳屈酮的作用 教材】
药理学 周宏灏 主编 药理学 金有豫 主编
心血管药理学 陈修、陈维洲 曾贵云主编 【教案】 镇 痛 药(analgesics)镇 痛 药
定义：是一类选择性作用于中枢神经系统特定部位，能消除或减轻疼痛的药物。
1.In the central nervous system there are μ, δ and κopioid receptors.Most of the actions of narcotic analgesics are mediated by the opioid μ receptor.Some actions are mediated through the δ and κ receptors.2.Morphine has actions in many systems, such as CNS, eye, respiratory, cardiovascular, gastrointestinal and genitourinary system.These actions are sometimes used for therapeuticpurposes and sometimes considered as side effects.3.Codeine is used for suppreing of cough and pain.It is much le potent than morphine.4.Heroin is more lipid soluble than morphine, and , therefore, croes the blood-brain barrier rapidly,where it is hydrolyzed into morphine in the brain;thus it is a predrug.5.Fentanyl is 80 times more potent than morphine buthas a short duration of action.It is used by anesthesiologists.6.Methadone is a highly effective analgesic after oral administration and has a much longer duration of action than morphine.7.Opiates have therapeutic roles in pain relief, and they have antituive and antidiarrheal activity.Opiates are important addictive drugs.疼痛分类
快痛（剧痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失。慢痛（钝痛）：定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长。
镇痛药—主要作用于中枢神经系统，镇痛作用较强。选择性的消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。不影响意识。
解热镇痛药—抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。来源及构效关系
根据来源及构效关系分类： 阿片—— 罂粟浆汁的干燥物 人工合成—— 哌替啶、美沙酮 阿片（opium）： 罂粟Papaver somniferum 用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠。1806年，首次提纯吗啡。阿片 生物碱分类：
菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。
异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用 吗啡的基本的化学结构
吗啡（morphine）A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代 成为拮抗药-纳络酮 体 内 过 程
口服给药，首关消除大，生物利用度低，皮下和肌肉注射吸收较好。肝脏代谢：主要代谢物 吗啡-6-葡萄糖苷酸 的生物活性比吗啡强。可通过胎盘屏障，血脑屏障通过率较低 经肾脏、乳汁及胆汁排出。药 理 作 用 1.中枢作用 镇痛、镇静、欣快 抑制呼吸
其他: 缩瞳、镇咳、呕吐等 2.外周作用 消化系统 心血管系统 其他 免疫作用 作 用 机 制 阿片受体
分布广泛，与情绪和精神活动有关的边缘系统和蓝斑核阿片受体密度最高。与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质阿片受体密度高。镇痛作用与μ、δ、κ 3种阿片受体有关.阿片受体激动剂：吗啡（morphine）
阿片样物质与受体结合，抑制腺苷酸环化酶，神经末梢递质释放减少（如P物质）———— 阻断神经冲动传递 —————— 镇痛等效应。
中枢神经系统(1)镇痛
皮下注射5-10mg 显著减轻疼痛，作用持续6小时。用于各种疼痛。对慢性钝痛>急性锐痛。
作用强，选择性高。作用在脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体 意识清楚。有镇静和欣快症状(2)镇静和欣快
—激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体
消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。
出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等。安静时易诱导入睡，但易唤醒。（3）抑制呼吸
降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢。治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少。
急性中毒：呼吸频率可降至3 ~ 4次/分。可用中枢兴奋剂拮抗。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。（4）镇咳: 作用延脑孤束核的阿片受体—抑制咳嗽中枢（5）其他：
兴奋支配瞳孔的副交感神经—缩瞳 针尖样瞳孔（中毒表现）
（6）兴奋脑干催吐化学感受区—恶心、呕吐（7）抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放。抑制抗利尿激素释放。外周作用（1）消化系统: A.便秘
延缓肠内容物通过
胃窦张力增加——胃排空速度减慢 小肠静息张力增加—— 推进性蠕动减慢 结肠张力增加—— 推进性蠕动减慢或消失 中枢抑制—便意迟钝
B.抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。
C.兴奋胆道Oddi括约肌
胆道和胆囊内压增加 —— 胆绞痛
（2）心血管系统 A.体位性低血压
扩张血管，外周阻力↓，抑制压力感受器反射 促进组胺释放
B.抑制呼吸： CO2 积蓄—脑血管扩张 — 颅内压增高。
（3）其他
A.排尿困难、尿潴留 输尿管张力和收缩幅度↑ 抑制膀胱排空反射
膀胱外括约肌张力和膀胱容积↑ B.哮喘：支气管平滑肌兴奋性↑
C.降低分娩子宫张力—产程延长免疫系统。免疫抑制
一次给药后早期出现短暂的IL-
1、IL-
2、TNF-α、TNF-β 和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48小时才恢复。
抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能。临床应用 1.镇痛
用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛。胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品。心肌梗死性心前区剧痛 — 镇静和扩血管心源性哮喘辅助治疗 2.心源性哮喘
急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。应用吗啡：
镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧
抑制中枢对CO2敏感性 ———— 呼吸由浅快变深慢 扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷 3.止咳
止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用。4.止泻
使推进性胃肠蠕动减慢
用于严重单纯性腹泻，对急、慢性腹泻均有效。不良反应
治疗量—恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等。
连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性。
耐受性: 药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：
1.受体下调 2.受体磷酸化 3.受体下陷 4.G蛋白脱偶联 5.激活腺苷酸环化酶上调
6.孤啡肽生成增加 ———— 对抗阿片类药物作用。
成瘾性：表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。戒断症状：
停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。成瘾的治疗：替代疗法
美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗，6 – 7 天可基本脱瘾。
联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。急性中毒 原因：用量过大。表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。抢救：人工呼吸，给氧。呼吸抑制—用纳洛酮治疗 禁忌证：
禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者。可待因（甲基吗啡）体内过程：
口服易吸收，血浆蛋白结合率70%。脂溶性高。
肝脏代谢，10%脱甲基成吗啡，镇痛为吗啡的1/12，镇咳为吗啡的1/4。无明显镇静作用。可待因：用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛。
哌替啶（pethidine），度冷丁(dolantin)体内过程
口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率40%，半衰期3小时。经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用。药理作用 1.中枢神经系统
(1)镇痛效力约为吗啡的1/7—1/10。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短。(2)消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应。
(3)抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性。(4)兴奋延脑催吐化学感受区—恶心呕吐(5)增加前庭器官的敏感性—眩晕 2.平滑肌
(1)提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动。因作用时间短— 不引起便秘
(2)引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡(3)大剂量收缩支气管平滑肌 3.心血管系统(1)体位性低血压
扩张血管，外周阻力↓，抑制压力感受器反射 促进组胺释放
(2)抑制呼吸 —— CO2 积蓄 —— 脑血管扩张 ——— 颅内压增高。临床应用 1.镇痛 对各种疼痛有效。
绞痛患者需合用解痉药（阿托品）镇痛作用、成瘾性 弱于吗啡 能通过胎盘。
产妇临产前2-4小时内不宜使用。2.麻醉前给药及人工冬眠
镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量。与氯丙嗪、异丙嗪合用 — 冬眠合剂 3.心源性哮喘
镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧
抑制中枢对CO2敏感性 ———— 呼吸由浅快变深慢 扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷 不良反应
恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。
久用可成瘾 禁忌证
禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者。药物相互作用
曾用单胺氧化酶抑制剂病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥。氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用。
美沙酮（methadone）镇痛作用与吗啡相当。
口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15-40小时。反复使用有一定蓄积性。镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似。欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻。临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。
喷他佐辛(pentazocine, 镇痛新)为κ受体激动剂和μ受体阻断剂。用于各种慢性剧痛，为非限制性镇痛药。体内过程：
口服给药吸收良好。口服首过消除显著，半衰期4-5小时。肌注0.25-1小时达峰值。
肝代肾排，代谢速率个体差异较大 ———— 镇痛效果个体差异明显。药理作用：
喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强。大剂量60-90mg，可产生烦躁、焦虑、幻觉等精神症状，大剂量纳洛酮可对抗。
心血管系统作用不同于吗啡。
大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高。
冠心病患者静脉注射，升高平均动脉压、左室舒张末压，使心脏做功量增加。提高血浆中去甲肾上腺素水平。拮抗μ 受体—— 成瘾性小。不良反应
镇静、眩晕、恶心、出汗。
大剂量可引起呼吸抑制、血压升高、心率增快，还可引起焦虑、幻觉等。纳洛酮可对抗其呼吸抑制的毒性。
芬太尼(fentanyl)激动μ受体，镇痛作用是吗啡的80倍，15分钟起效，维持2小时。可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。用于各种疼痛。
与氟哌利多合用，有安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。静脉注射过速易呼吸抑制。
禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿。二氢埃托啡（dihydroetorphine）我国生产的强镇痛药。
镇痛作用强于吗啡。用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）。小剂量间断用药不易产生耐药性。用于哌替啶、吗啡镇痛无效时。
曲马朵（tramadol）
阿片受体激动药，镇痛作用强度和喷他佐辛相似。口服易吸收，生物利用度90%，半衰期6小时。用于中重度急慢性疼痛及外科手术。
不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等。可成瘾。布桂嗪（bucinnazine, 强痛定 fortanodyn, AP-273）镇痛作用为吗啡的1/3。
多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。不良反应：偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。可成瘾。阿片受体拮抗剂
纳洛酮（naloxone）
叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基。口服生物利用度低于2%，一般注射给药。本身无明显药理效应及毒性。对各型阿片受体有拮抗作用。
吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等。吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状。
对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用。临床应用
用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。用于对吸毒成瘾者的诊断。试用于各种休克、乙醇中毒等。纳曲酮(naltrexone)对δ、κ、μ受体有竞争性拮抗作用。
作用于纳洛酮相同，半衰期约4小时，作用维持时间较长。纳美芬—阿片受体阻断药 烯丙吗啡—阿片受体部分激动药 【思考题】
1.吗啡成瘾性原理及治疗
2.人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？ 3.阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？ 4.吗啡或哌替啶治疗心源性哮喘的原理？ 5.吗啡镇痛的原理与阿司匹林有何不同？
6.吗啡、强心苷、利尿药、氯化钾合用治疗心源性哮喘各起什么作用？
【参考文献】
1.药理学 金有豫 主编
2.心血管药理学 陈修、陈维洲 曾贵云主编
3.Andersen G, Christrup L, Sjogren P.2003.Relationships among morphine metabolism, pain and side effects during long-term treatment;an update.J Pain Symptom Manage, 25:74-91 4.Przewlocki R, Przewlocka B.2001.Opiods in chromic pain.Eur J Pharmacol, 429:79-91
