最新艾滋病抗体发现情况调研_艾滋病防治调研报告

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最新艾滋病抗体发现情况调研

艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染引起的疾病严重威胁人类的生存对全球人口健康和社会经济的发展产生巨大的影响。为防治艾滋病迄今为止有 24 种化合物实体和至少 9 种组合物被批准用于临床。这些化合物实体可分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和病毒进入抑制剂4大类，但主要以前两类为主，后两类仅有 3 种化合物实体被批准。HIV 进入抑制剂(HIV entry inhibitors)作用在 HIV 感染的早期阶段,能够阻止HIV 与靶细胞的融合,被认为在艾滋病的防治上具有更好的应用前景。

在 HIV 感染靶细胞的过程中，首先是 HIV 包膜与靶细胞的细胞膜发生融合。HIV 与靶细胞融合主要由包膜糖蛋白 gp120 和跨膜亚基 gp41 介导。第一步由 gp120与靶细胞上的 CD4 受体和辅助受体（趋化因子受体 CCR5 或 CXCR4 等）先后结合，导致 gp41 的构型发生改变，形成 6 股α-螺旋束（6 helix bundle, 6-HB）核心结构，将病毒包膜与靶细胞膜拉近并发生融合，完成病毒进入宿主细胞的感染过程。因此，抑制融合过程的第一步，可以在病毒感染的初级阶段抑制病毒的感染，被认为是最有前景的药物治疗方法。2010年发表于《Science》的第329期811-817页上关于“一种以结构为基础提高中和HIV的宽度和力度的抗体——VCR01”，它能够抑制 200 多种亚型 HIV 毒株中的 90%，这是截止当时分离得到的最广谱、最有效的中和抗体。VRC01 的结构与 CD4 有一定的相似性，并且VRC01能部分地模拟 CD4 与 gp120 的结合。与CD4 不同的是，VRC01 在 CD4 与gp120结合方向上偏转了43°，并且离开了 0.6 nm 的距离。这使得VRC01 既能结合于gp120上易受攻击的CD4作用位点，又能克服gp120表面糖基及构象的掩盖作用。VRC01上CDRH2的Arg 61能插入到gp120上V5 与β24围成的空腔中 并形成5个氢键的作用。这项研究为抑制HIV的感染找到了坐标，使得研制艾滋病疫苗的目标更加明确。

仅仅过了一年左右的时间，针对HIV糖蛋白gp120的CD4结合位点的抗体，又有一种显示出卓越的效能和广度的新抗体。这就是发表在2011年12月2日于《Science》上的新文章：“我们确定的NIH45-46是一种较VRC01更有效的变异克隆体，能单独结合gp120。”NIH45-46类似VRC01，然而，相对于VRC01，NIH45-46

包含插入在重链互补决定区（CDRH3）中的四个残基是由体细胞突变获得的。与VRC01-gp120的比较结果表明，在重链互补决定区插入的四个残基（CDRH3）增加NIH45-46在gp120内部结构域之间互动，增强中和效能。NIH45-46是通过模仿CD4结合，而在VRC01和NIH45-46之间的最显着的差异是四个残留插入在CDRH3，三残基插入有助于结合的gp120，可减少中和效价造成的插入删除10倍左右。NIH45-46的发现为通过疫苗手段解除艾滋病威胁提供了可能和参考。

以上内容为个人理解并整理翻译发表于《Science》上的文章，能力有限，可能有部分内容不是十分理解而造成错译，希望予以包涵并斧正，谢谢。

09123364吴梦楠