制药工程进展_制药工程技术进展

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制药工程进展

浙江科技学院 生物与化学工程学院 杨乐 309044036

近年来，国际上制药研究进展很快，其发展状况和趋势呈现两个显著的特点，一是生命科学前沿如基因组、蛋白质、生物芯片、转基因动物、生物信息学等等，与药物研究紧密结合，以发现和确证药物作用新靶点作为重要目标，取得了蓬勃的发展；二是一些新兴学科越来越多地渗入到新药的发现和前期研究中。化学、物理学、理论和结构生物学、计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉、渗透与结合日益加强，使得新药研究的进展和综合集成，将对创新药物的研究与开发产生长远的、决定性的影响。

1.世界新药研发趋势

1．1 未来制药领域的重点药物

世界卫生组织统计导致人类死亡的疾病排序为：心脏病、癌症、脑血管病、下呼吸道感染、结核病、慢性支气管阻塞、腹泻、痢疾、艾滋病和乙型肝炎。从中可以看出，除了心脑血管病和癌症外，各种传染病仍然是人类的大敌。所以，无论何时世界性的制药重点为:心脑血管用药(包括降压、强心和降脂药)、脑功能改善药(包括治疗痴呆和帕金森氏病药物)、抗癌及辅助用药、抗艾滋病药、肝炎和其它抗病毒药、抗风湿性关节炎药、免疫调节剂、抗抑郁抗精神分裂和抗焦虑药、抗血小板和升血小板药、抗前列腺肥大药物。

1．2 未来新药创新6大模式

近年来，由于计算机技术、现代合成技术、生物技术的应用以及药物化学与分子生物学、遗传学、免疫学、酶学等学科的发展与相互渗透，为新药开发奠定了基础。同时，随着社会的发展，人口结构的改变，生态环境的改变以及市场规律的作用，使得新产品生命周期日渐缩短，更新换代频率越来越快。未来新药研究与创新将向6大模式方向转变：(1)创制新颖的分子结构类型”NCE”一突破性新药研究开发；(2)创制”ME-TOO”新药一模仿性新药研制开发；(3)已知药物的进一步研究开发一延伸性新药研究开发；(4)应用现代化生物技术，开发新的生化药物；(5)现有药物的药剂学研究开发一发展新制剂产品；(6)应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造。

1．3 各公药公司更加重视新药知识产权的保护

专利新药可以为企业带来很高的经济效益，如1995年雷尼替丁销售额为34亿美元；1996年奥美拉唑销售额达35．75亿美元，取代了雷尼替丁的龙头位置。因此，为了垄断市场，收回投资，获取效益，各制药公司将会越来越重视新药知识产权的保护。1997年在我国申请的3400种医药发明专利中，外国医药企事业申请数为1408件，占41．4％，而且在继续增加。自1993年1月1日我国实施《药品行政保护条例》几年来，已有几十种外国药品的行政保护申请获得批准，在中国享有7．5年的制造或销售独占权，如吡格列酮、拓扑替康(topotecan)、塞来昔布(celecoxib)和重组干细胞因子等。

2．新药研发特点

2.l药材作用新靶标的发现

药物大多通过与人体内”靶标”分子的相互作用产生疗效。药物作用新靶点的寻找，已成为当今创新药物研究激烈竞争的焦点。新的药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。

90年代以来，人类基因组计划(Human GenomeProject)进展迅速，基因测序的目标已提

前实现。在此基础上，结构和功能基因组学的研究正在紧张展开。在总数估计为3万～4万种的人类基因中，可以发现有相当数量的基因与疾病的发生和防治相关。这些疾病相关基因的发现及其结构、功能的研究，可能大大推动药物作用新靶标的发现。我国科学家在这一领域中已取得可喜的成就。对若干致病微生物如钩端螺旋体、痢疾杆菌等的基因组研究正在进行。我国科学家还克隆了遗传病高频耳聋的致病基因，定位了若干单基因疾病的染色体位点。

在白血病和某些实体肿瘤相关基因的结构、功能研究方面，取得了一批具有国际影响的成果。

近年来，蛋白质组学(Proteomics)研究迅速兴起，成为继人类基因组计划之后又一个引

人注目的新领域。通过采用双向电泳和质谱技术，分离、分析和鉴定细胞内所含有的蛋白，对正常和非正常状态(如病理状态)下细胞的蛋白质谱进行对照比较和分析鉴定，就可以找出两者蛋白质谱的定性和定量差异，从而阐明疾病发生的机制，为发现新药提供新的靶点。

生物芯片(包括DNA芯片和蛋白质芯片等)，是寻找药物作用新靶点的又一重要技术。DNA

芯片，又称基因芯片或DNA阵列(DNA array)，将大量特点序列的寡聚核苷酸(DNA探针)有序地固化在硅或玻璃等材料作的承载基片上，使其能与靶基因进行互补杂交形成DNA探针池。利用DNA芯片可以快速高效地获取空前规模的生物信息，因而可用于发现疾病的相关基因，为寻找新的药物作用靶点作出贡献。

Science以大量的篇幅刊登了有关drug discovery的文章。据其统计，目前治疗药物的作用靶点共483个。随着人类基因组、蛋白质组和生物芯片等研究的进展，大量的疾病相关基因将被发现，人们预测到2010年药物作用的靶标分子可能急剧增加到5000种，创新药物研究将具有前所未有的广阔用武之地。

2．2新的筛选模童和缔造技术的研究

在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物，是创新药

物研究的基础。近20年来，许多药物作用的受体已被分离、纯化，一些基因的功能及相关调控物质被相继阐明，这就使得许多在生命活动中发挥重要作用的生物大分子可以直接成为大规模药物筛选的新模型，使得药物筛选模型从传统的整体动物、器官和组织水平发展到，细胞和分子水平。

现代生物技术提供的异体表达系统，使得人体的蛋白质可以以比较大的数量从大肠杆菌

或昆虫细胞中获得，用于测试各种化合物的活性，从而使得快速、准确、微量的体外酶活性和受体检测方法得以建立。

随着分子水平的药物筛选模型的出现，筛选方法和技术都发生了根本性的变化。出现了

高通量筛选(Hidl—Through put semening)的新技术，综合应用自动控制的机器人，基于新的科学原理的检测手段和计算机信息系统等技术，以酶活性、受体结合及受体功能的变化作为检测指标，在极短的时间内即可完成庞大数量的化合物活性筛选，大大加速了新药的寻找和发现。

此外，利用”基因敲除”或转基因技术，可以建立基因缺失或基因转入的动物或细胞系，作为药物研究的病理模型，对药物的作用进行试验，也将对新药研究发生重大作用。

2.3 结构生物学、生物信息学为药物分子设计提供了重要条件

结构生物学是从分子生物学和生物化学中分离出来的一门新兴学科，其主要方向是利用X衍射晶体学方法、多维核磁共振(mD—NMR)方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构，为从原子和分子结构水平上研究生物大分子(蛋白质、核酸和多糖等)的结构与功能的关系、生物大分子一生物大分子和生物大分子一小分子间的相互作用奠定基础。随着人类基因组 和蛋白质组计划的兴起，将会有大量的新蛋白产生，目前的结构测定方法远不能满足这两个

研究计划的需求。正在发展的两项技术为高通量结构测定(high—throughput structural determination)和计算机分子模拟技术。

生物信息学(Bioinformatics)可定义为：一门包括生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的学科，其目的是理解各种数据的生物学意义。人类基因计划和蛋白质组计划的开展，为生物医药研究提供了丰富的生物学信息。而从这些纷繁复杂的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目标之一。生物信息学还可用于药物作用机制、药物代谢动力学以及药物毒性的研究。结构生物学和生物信息学的发展为计算机辅助药物设计提供了重要的条件。计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design，CADD)是化学，生物学，数学、物理学以及计算机科学交叉的产物。今天，应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术(molecular vi—sualization)，进行计算机辅助药物设计，已成为国际上十分活跃的科学研究领域。计算机辅助药物设计方法包括3类：(1)基于配体的药物设计(1igand-baseddrugdesign)，这类方法根据已知的配体结构设计新的配体，主要包括定量构效关系fQSAR)方法和药效团模型方法，前者又分为2D—QSAR和3D—QSAR方法。(2)基于受体的药物设计(receptor based drug design)，这类方法又称为基于结构的药物设计，主要根据受体的三维结构设计能与之匹配的配体，包括基团生长法(buiding)、模板连接法flinking)以及分子对接法(docking)；(3)基于机制的药物设计(mechanism based drug design)，这类方法在基于结构的药物设计基础之上，进一步考虑了药物与受体的动态结合过程，药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输、分布和代谢。随着新世纪生命科学、计算机科学的发展，这种考虑药物作用的不同机理和全部过程的药物设计方法，将会更加完善，在新药的发现中发挥更大的作用。虚拟药物筛选(Drug Screening in Silico)是计算机辅助药物设计的另一种重要策略和方法。虚拟药物筛选指利用各种计算方法对化合物数据库进行”筛选”，可以大大减少工作量与成本，加快新药发现的步伐。当前，计算机技术的发展日新月异，已出现每秒运算lO万亿次以上的超级计算机。这种迅猛发展的势头，必将引起计算化学、计算生物学和药物分子设计领域的革命性变化。为此，要大力发展基于超级计算机、能适应复杂生物体系理论计算和药物设计要求的新方法和软件技术。

2．4产生大量新化合物的快速、高效新技术——组合化学和组合生物催化

大约在80年代，科学家提出一种新的思路，即对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学进行同步合成和筛选，这一方法称为组合化学(CombinatorialChemistry)。短短l0年左右的时间，组合化学就已经显示了它的旺盛的活力，成为化学、药物和材料科学研究中的一个热点。组合化学的研究领域包括：(1)组合化学库的合成；(2)高通量筛选；(3)化学库编码及解析。

目前组合化学发展的一种趋势是和合理药物设计结合起来，通过分子模拟和理论计算方法合理地设计化合物库，目的之一是增加库中化合物的多样性(diversity)，提高库的质量；目前研究的热点，是根据受体生物大分子结合部位的三维结构设计”集中库”(focuslibrary)，这将大大提高组合化学物库的质量和筛选效率。

组合生物催化(Combinatorial Biocatalyst)是药物研究领域中继组合化学之后的又一种新技术。它是将生物催化和组合化学结合起来，即从某一先导化合物出发，用酶催化或微生物转化方法产生化合物库。组合化学和组合生物催化新技术大大加快了产生新化合物的速度，经过良好设计的组合化学库还可大大提高化合物结构的多样性，从而大大提高了寻找新药的速度和效率。以上我们概括了当前创新药物研究中高技术发展的状况和趋势，可以清楚地看到，现代生命科学和生物技术已日益渗透和融人到创新药物研究中去，对药物研究产生了巨大而深刻的影响，形成了当代创新药物研究的新模式。我们应清醒地认识和掌握科学技术发展的这种趋势和规律，有效地组织力量，强化我国创新药物的研究与开发.