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制药工程进展
制药工程进展
摘要：本文简述了生物制药技术在国内外的发展前景与现状，动物细胞工程制药是动物细胞技术在生物制药工业方面的应用，转基因技术的发展，生物技术制药的发展过程以及对生物技术制药的展望。
关键词：生物制药；转基因；生物技术制药；展望
现代生物制药是一个热门的话题，21世纪的科学技术以生物学的成就占主导地位，该技术的不断发展与更新将会对人类的一些目前无法医治的疾病提供帮助，在食品方面也能起到较大的作用。生物技术药物(biotech drugs)是泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品，采用现代生物技术人为创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来产生所需的医药品[1]。
动物细胞工程制药是动物细胞技术在生物制药工业方面的应用，涉及动物细胞融合技术、转基因动物技术和细胞大规模培养技术等。
动物细胞工程是根据细胞生物学及工程学原理，定向改变动物细胞内的遗传物质从而获得新型生物或特种细胞产品的一门技术。在生物制药的研究和应用中起关键作用，目前全世界生物技术药物中使用动物细胞工程生产的已超过80%。当前动物细胞工程制药所涉及的主要技术领域包括细胞融合技术、细胞核移植技术、转基因动物技术和细胞大规模培养技术等方面。生物制药在国际上的发展前景与现状
1.1生物制药在国际上的发展
生物制药产业的发展是随着生物技术的发展而发展的，自1971年世界上第一家生物制药公司诞生以来，世界上很多国家都在发展生物制药产业。美国在生物制药产业发展方面领先于世界各国。美国目前已有超过1000家的生物技术企业，约占世界总量的2／3，已成功研发出30多个重要的治疗药物，正式投放市场的生物工程药物也达到了40多个，广泛应用于癌症、糖尿病、肝炎等疾病的治疗。
欧洲在生物制药方面整体落后于美国，但也发展迅猛。英、法、德、俄等国在开发研制和生产生物药品方面成绩很好。如俄罗斯科学院分子生物学研究所、莫斯科妇产科研究等多个科研机构近年来在研究和应用基因治疗方面都取得了重大进展。
日本在生物制药产业上也发展较快，日本已有65％的生物技术公司从事于生物医药研究，部分公司的技术实力已经跻身世界前列。澳大利亚、中国等亚太国家在生物制药产业方面同样发展也比较快，在世界范围的市场正不断拓展壮大。
1.2转基因动物
利用转基因动物乳腺反应器生产药用或食品蛋白是生物制药领域近年来研究的热点之
一。因为乳腺是一个外分泌器官，乳汁不进人体内循环，不会影响到转基因动物本身的生理反应，从转基因动物的乳汁中获取的目的基因产物，不但产量高、易提纯，而且表达的蛋白 1
经过了充分的修饰加工，具有稳定的生物活性，因此又被称为动物乳腺生物反应器，所以用乳腺表达人类所需蛋白基因的羊、牛等产量高的动物就相当于一座药物工厂。20 世纪80 年代中期，英国科学家克拉克首先在鼠的乳腺组织高效表达了人抗胰蛋白酶因子基因，开创了研制动物乳房生物反应器的先河[2-3]。
2生物制药在国内的发展前景与现状
2.1生物制药在国内的发展
我国在20世纪80年代初就把生物技术定为科技和产业发展的重要领域之一，也取得了比较明显的成果。已研制成功的基因工程乙型肝炎疫苗，产品已投放市场。正在研制的疫苗中病毒性疫苗有新型乙型肝炎疫苗和流行性出血热疫苗等7种；细菌性疫苗有痢疾疫苗；寄生虫疫苗有13本血吸虫疫苗；疟疾疫苗、避孕疫苗有人绒毛膜促性腺激素(HCG)疫苗等。但是与世界先进国家的生物医药产业相比，我国生物医药产业还处于比较落后的状态，但是国家和地方政府都在不断加大对该产业的发展力度，从政策和资金等各方面不断加大投入。当前，我国已将生物制药作为经济发展的重点建设行业和高新技术的支柱产业来发展。全国注册的生物技术公司超过了200家。近10年来，我国开发了新的特效药物，对肿瘤、心脑肺血管、免疫性、内分泌等严重威胁人类健康的疑难病症起到了较好的治疗效果，且副作用明显低于传统药品。
2.2转基因牛制药工程
科院新疆理化技术研究所与新疆金牛生物股份有限公司合作开展的“转基因牛(羊)制药工程”项目近日取得新进展。
该所科研人员将携带目的基因的表达载体导入纯化培养的成年奶牛成纤维细胞，并将其永久性整合导入成纤维细胞染色体中，通过核移植技术，将携带目的基因的成纤维细胞植入去核的山羊卵母细胞中，得到囊胚。目前，山羊成纤维细胞的纯化培养工作也已完成，下一步计划也将通过上述技术手段完成同种胚胎发育，得到囊胚，并经胚胎移植获得转基因良种奶羊。
用转基因家畜来生产药物，能生产其它方法不能生产的产品，是未来药物生产的一个趋势。
2.3纳米水基磁性液体在肿瘤治疗领域的研究进展
生物医学应用领域纳米磁性粒子的组成结构及特点，指出高分子改性纳米磁性粒子具有生物相容性好、稳定性强、载药量高的优点，并对目前高分子改性纳米四氧化三铁颗粒的制备方法及特点进行了对比分析。指出进一步研制磁响应性强、载药量高、粒度分布均匀的纳米磁性粒，使之对癌细胞具有亲和作用，尽量避免对毛细血管网状内皮系统的清除，是未来肿瘤治疗领域纳米磁性粒子的研发目标，并对目前制备方法中存在的不足提出了改进的建议。
2.4动物细胞工程制药的现状
(1)建立动物细胞大规模培养的技术平台。该技术是转墓因工程药物、单克隆扰 [4]
体及疫苗等产品的关键技术，主要由以下几个要素构成:1)高效的真核细胞表达系统。中国仓鼠卵巢细胞(CHO)作为宿主细胞表达的外源蛋白最接近其天然构象，是生物制药最为理想的表达系统，但也存在一些问题，如表达量低、大规模培养困难、生产成本高昂。我们应从工程细胞本身着手，对细胞本身的生理特征进行改造，除了要求目的蛋白的表达量高外，必须适应无血清培养基培养，具有即抗细胞衰老凋亡能力。2)性能优越的、个性化的细胞培养基，包括低血清培养基、无血清培养基。3)先进的生物反应设备，(2)减少污染风险、提高产品质量和安全性。
(3)实行“动物药厂”计划，尽快实现转基因动物乳腺生物反应器的产业化.(4)发展下游工程，主要是转基因表达产物及产品的分离纯化，在提高产品的纯度和产量同时，降低成本。总之，我国动物细胞工程制药目前仍处于起步阶段，与欧美国家相比还有很大差距，虽然目前可生产多种有重要价值的蛋白质生物制品，如病毒疫苗、干扰素、单克隆抗体等，但大部分还处于实验和临床阶段。随着生命科学的发展和细胞工程技术研究的深入，将会有更多的细胞工程药物出现，具有广阔的应用前景[5]。
2.5核酸蛋白药物研发
首届核酸蛋白药物研发国际研讨会在北京会议中心召开。据独立市场分析报告显示，市场对于核酸及核酸蛋白和药物复合物的结构测定的需求与日俱增，生物制药作为生物技术研究开发和应用中最活跃、进展最快的领域，被公认为21世纪最有前途的产业之一。
北京康钰垚生物科技有限公司是北京市“瞪羚计划”首批重点培育企业、ABO联盟成员，拥有全球首创的 “硒核酸蛋白平台技术”，成功用于核酸和蛋白核酸复合物的高通量结构测定，可以满足制药和生物技术行业对新的潜在药物靶点（核酸和蛋白核酸复合物）的结构生物学研究的需求。
它首先发明和深度开发的硒取代核酸衍生物的技术及产品，用于非常规散射Ｘ射线法对大分子物质进行３Ｄ结构中的相位测定，这种方法已在多个实验室中采用。生物分子３Ｄ结构的测定非常有利于在原子水平上促进新药的发现，在分子水平上有助于人们对发病机理的认识，这将使人们改进疾病治疗方案，改善人们的健康状态。
3生物制药产业发展的过程趋势
生物制药按其发展过程大致划分为三代。第一代，生物制药是利用生物材料制成的含某些天然活性物质与混合成分的粗提物制剂，如脑垂体后叶制剂、肾上腺提取物、眼制剂、混合血清等。第二代，生物制药是根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离纯化技术从生物体制取的具有针对性治疗的特异性生化成分，如猪胰岛素、尿激酶、肝素钠、人丙种球蛋白，转铁蛋白，狂犬病免疫球蛋白。第三代，生物药物是应用生物工程技术生产的天然生理活性物质，以及通过蛋白质工程原理设计制造的具有比天然物质更高活性的类似物或与天然物质结构不同的全新的药理活性成分，如基因工程白细胞介素(IL)、红细胞生成素(EPO)等。
未来生物技术将对当代重大疾病治疗创造出更多的有效药物，而将生物医药技术从科研
转向产业化生产是科研的重要目的，只有将技术转化为生产力，才能使得社会生活水平得到提升。生物制药产业作为高新技术产业，需要不断进行技术创新，才能不断解决产业发展中存在的问题，并不断满足医药水平提升的要求[6]。生物医药技术向产业化推进要求企业通过委托外包策略，建立技术同盟，形成优势互补，使得自身能够专注于自身专长方面，从而能够降低生产成本、提高竞争优势。而生物制药这项新兴技术的发展也将会不断应用到产业发展当中来，从而可以更好地促进产业技术水平和社会医疗水平的提升。
4生物制药展望
随着社会时代不断的发展人们对生物制品的需求将会越来越多，今后10年生物技术将会得到突飞猛进的发展，并在所有前沿性的医学领域形成一个新的领域。目前热门的生物药品主要分为：1．氨基酸及其衍生物类；2．有机酸、醇酮类；3．维生素；4．酶以及辅酶类
[7]。
生物学的发展不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向。除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。
5制药工程专业的发展
从2003年8月的统计数据来看，制药工程专业在各省市的分布不是十分均衡的，国外制药工程交流最多的江苏省有10所以上的高校设置了制药工程专业，但是全国却有近1/5的省、自治区则没有设置该专业。
制药工程各大区高校的制药工程专业设置也不均匀，其中华东地区所占比例最高，达到了1/3，华北地区次之，东北地区排列第三，而西北地区和华南地区则相对较少。这些制药工程专业的设置数量在某种程度上可能与该地区高校数量、办学能力、该地区的制药工业或者经济发展状况有一定的相关性。
医药产业已成为世界经济强国竞争的焦点，世界上许多国家都把建立制药工程专业视为国家强盛的一个象征。
新药的不断发现和治疗方法（如基因研究）的巨大进步，促使医药工业发生了非常大的变化。因此，无论是药品，还是过程技术都需要新型制药工程师，这类人才掌握最新技术和交叉学科知识、具备制药过程和产品双向定位的知识及能力，同时了解密集的工业信息并熟悉全球和本国政策法规。
2003年中国制药企业共5082家，生产药品的工业企业约3000家，生化制药企业300余家，其中现代生物制药企业47家；生产中药（包括天然药物）产品的企业约1600家，其中专门生产中药（包括天然药物）产品的155家。另外，还有药品批发企业16.7万多家，药品零售企业12万家，医疗机构6万家。这些企业都在近期和将来对制药工程专业人才有较大的需求量。[8]
6小结
药物的研究开发需要较大的资金支柱，而且需要大批专业的科学人士花费多年的时间才会有成效，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。所以说利用生物技术来制药将会越来越受人们的重视与青睐，利用这项技术来生产制造出对人们更有益更有效的药品。它将会成为未来药物研发中的一项重要技术。
综合多学科的努力以及人们不断探索创新的精神，在社会多方面的大力支持下通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。
参考文献
[1]文淑美.全球生物制药产业发展态势[J].中国生物工程杂志，2006，(1)：92-96．
[2]沈子龙，廖建民.转基因动物技术与转基因动物制药[J].中国药科大学学报，2002，33(2)：8-86.[3]Brink MF,BishoP MD,Pieper FR.Developlng efficient strategies for the generation of transgenic cattle which produce biopharmaceuticals in milk[J].Theriogenology.2000，53(1)：139-142.[4]熊宗贵.生物技术制药[M].北京：高等教育出版社，1-13.[5]马瑞丽.动物细胞工程制药的研究进展[J].工业技术，2007，14：28-29．
[6]王明亮.贵州生物制药产业发展的SWOT分析及对策[J].凯里学院学报，2010，28(1)：46-49.[7]何华，焦庆才.生物药物分析[M].北京：化学工业出版社，4-6．
[8]刘广艳.现代生物技术主要的研究与进展[J].林区教学，2011，3：122-123．
