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201430700038 旅游管理国际班 陈晓晴
阿尔茨海默综合症的病理与防治措施
陈晓晴 旅游管理国际班
201430700038 旅游管理国际班 陈晓晴
摘要：阿尔茨海默综合症是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征 的神经系统变性疾病。由于全球老龄化和人均寿命的提高，该病患者数量逐日上升，成为人类健康的一大威胁。本文对阿尔茨海默综合症的病理原因和预防、治疗措施进行了探讨。
关键词：阿尔茨海默综合症；AD；病理；预防；治疗；中医；西医
一、阿尔茨海默综合症的简介
阿尔茨海默病（阿茨海默）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。简称为AD，俗称老年痴呆症。（老年痴呆症是一种极为不尊重的叫法，伤害了患病者与他们家人的感情，这种叫法应当摒弃。）临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
阿兹海默症是一种进行性致命疾病，影响着全球至少4,400万人，但却被普遍误解。据阿兹海默症协会(Alzheimer's Aociation)的一项覆盖12个国家的调查显示，59%的受访者错误地认为阿兹海默症是衰老的一种典型表现，40% 的人认为阿兹海默症不会致命。
二、阿尔茨海默综合症的病理原因
2.1遗传因素
AD 具有家庭聚集性，患者有阳性家族史。AD患者的一级亲属有极大的患病危险性，是一般人4.3倍，呈染色体显性遗传及多基因遗传。目前，至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，即: 淀粉样蛋白前体(APP)基因、早老素 1 基因(PS-1)、早老素2基因(PS-2)和载脂蛋白(apoE)基因。
2.2炎症作用
在 AD 患者脑中，Aβ 肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知
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功能障碍。研究证实，Aβ可激活胶质细胞而引起炎症反应。体外研究发现，激活的胶质细胞可通过炎症介质，如: 白细胞介素1(IL-1)、化学因子及神经毒物质，而引起的神经毒作用。
2.3 铝中毒
流行病学研究显示，饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关。形态学研究发现: AD 患者脑组织中铝水平较高，并发现铝可致脑组织神经纤维缠结(NF-T)和老年斑(SP)的形成。
2.4 雌激素水平
新近研究发现，绝经后体内雌激素水平减低与AD发病密切相关。雌激素水平减低可能影响了机体对糖皮质激素的反应性，从而导致了AD的发病。
2.5 β 淀粉样蛋白级联学说
1984 年，首次AD 病人脑膜血管壁中纯化并测得了Ag 氨基酸顺序，其基本结构中都含40或42个氨基酸多肽，统称为β淀粉样蛋白。之后，与AD相关的一些基因变化被陆续报道。该学说认为，AD患者可能是由于APP和早老素(presenilin，PS)基因的突变改变了p和蛋白酶对APP酶切过 程或酶活性，从而产生过多的AB或高积聚能力的Aβ1-42。因此，β淀粉样蛋白级联学说认为，Aβ异常分泌和产生过多会导致出现AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节，减少Aβ的形成、抑制Aβ沉积，是预防和治疗AD的根本途径。
2.6 免疫功能突变
已在AD的神经病变中发现抗原提呈，人类组化相容性抗原(HLA)-DR阴性和其他免疫调节细胞，补体成分，炎性细胞因子(CK)和急性反应物，并且在AD患者的脑内存在抗胆碱能神经元等多种抗体。推测自身抗胆碱能神经元抗体可能是引起胆碱能神经元损伤的一个原因，与AD的病理学特征的形成存在一定关系。
2.7 Tau 蛋白学说
该学说认为，Tau 蛋白的异常积聚是 AD 发病的主要环节，细
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胞外 Ag 积聚只是AD 病理过程中一个必然病理表现，并非是痴呆发病的根本原因。如临床认知能力的下降虽与 NPI's 的严重程度有很 高的相关性，而与 SPs 数目多少并无太大关系;在带有3 个外源性基因 APP、PS 和 Tau 基因的转基因小鼠中，发现神经元突触的丢失出现在Ag 斑块沉积形成之前;在某些 AD 病人脑内并无成熟的 SPs，而仅发现有弥散斑。
2.8 细胞骨架的改变
微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，它由微管蛋白和 微管相关蛋白(MAP)组成，tau 蛋白是 MAP 的主要 成分。在 AD 脑内，异常过度磷酸化的 tau 蛋白含 量显著升高并聚集成双螺旋丝形式，丧失了促进微 管组装的生物活性导致细胞骨架的结构异常和神 经细胞的死亡。
三、阿尔茨海默综合症的临床表现
本病女性多于男性(约1.5－2:1)。多缓起病, 难以确定病期,待痴呆明显而就诊时,常已在发病后1 至2 年以上。老年性痴呆(AD)病程长, 病情逐年加重, 症状表现大致分成三个阶段:
3.1第一阶段
第一阶段是发病的早期(遗忘期): 大致 1-3 年主要表现是记忆力下降。最早出现的是学习新知识困难,由于记忆力差而影响工作。严重时, 日期记不住, 去拿东西时会忘记要拿什么, 出门时会因不记得刚走过的路而迷路。但是,生活料理基本正常。脑电图及头颅CT检查多为正常。
3.2第二阶段
第二阶段为持续阶段(精神错乱期): 病程较长, 一般在病后 2~ 10 年。此阶段记忆力下降更为明显, 不仅不记得最近发生的事, 甚 至远期记忆也明显下降,无法回忆以往生活中发生的重大事件,如哪年结婚的、孩子的生日等等都忘记了。认识、判断能力也发生严重障碍, 不知道当时的年月日, 不知季节,不会穿衣及鞋袜, 严重时大小便不知入厕;分不出男女性别, 甚至连家人及自己是谁也不认识。思维混乱,201430700038 旅游管理国际班 陈晓晴
别人难以理解他要表达的内容是什么。此阶段已基本无法料理自己的生活。
行为、性格及人格障碍也是此阶段病变的特点。有的病人终日无目的地徘徊,无原因地傻笑;有的病人则活动少, 呆坐一隅, 对周围任何事物不关心;有的病人焦虑不安, 甚至吵闹不休;也有的病人出现四肢痉挛,动作不灵活等神经系统的症状。脑电图检查可见到慢波明显增多。脑C T 检查常可发现脑室增大,脑沟增宽,皮质轻度萎缩等异常。
3.3第三阶段
第三阶段为晚期阶段(痴呆期): 一般在发病8 ~12年。主要呈现极明显的智能障碍,病人与周围环境已无法正常接触, 语言支离破碎,多数病人表情淡漠, 终日少语少动,可出现肢体强直挛缩, 步态不稳, 约13%的病人会发生癫痛大发作, 生活完全不能自理。常伴有恶病质、肌强直和大小便失禁。脑电图检查可见到全面的慢波化、重度异常。脑C T 检查可发现广泛的脑萎缩。
四、阿尔茨海默综合症的防治
4.1阿尔茨海默综合症的预防措施
4.1.1生活起居
生活规律, 保证足够的睡眠,有适度的性生活。膳食合理, 饮食要清淡, 品种多样化, 保证蛋白质的供应,多食富含维生素、纤维素的食品, 少吃动物脂肪, 要低盐、低糖、节制饮食。避免使用铝制炊具。戒烟、适量饮酒。
4.1.2药物预防
维生素E为抗氧化剂,可以阻止神经细胞被自由基破坏,可试用。另外,女性在停经后补充女性荷尔蒙,可减少患老年痴呆的机率。应慎用。
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4.1.3调补五脏
中医认为，侧重脾肾五脏虚损是阿兹海默病的本质因素, 故在治疗上要突出一个“ 补 ”字.由于肾为先天之本, 脾为后天之本, 所以调补脾肾是治疗阿兹海默病的根本, 通过调补脾肾不仅可以壮益水火, 生化气血, 调节五脏, 而且有利于老年人整体阴阳平衡, 达到祛病愈疾的目的.4.1.4 用药是务,不忘调情
《千金翼方》云: “人年五十以上, 万事零落, 心无聊赖, 健忘咳怒, 性情变异。” 随着时间的推移, 老年人出现抑郁和失落感接踵而来, 适应不良会出现情绪和性格方面的改变, 这些情感变化会引起脏腑功能失调和气血紊乱, 若不及时调整心态, 必将加剧病情, 所以在辨证用药的同时, 还应注意加强心理保健。
老年人一旦出现经常性“健忘”, 常自言自语, 就应替惕机体发生了病理性变化。尤其中年人出现老年性“健忘症”, 这是早老性痴呆的信号, 必须及时医疗进行药物干预。在此,我建议加强这方面的教育,掌握必要的知识, 积极预防, 争取对老年性痴呆症早期发现、积极治疗,从而真正提高老年人的生活质量。
4.2阿尔茨海默综合症的治疗措施 4.2.1中医治疗
4.2.1.1 填精益髓
肾为先天之本，藏精而生髓，脑为髓之海，肾精匮乏，髓海失充，神失所养，故可发展为痴呆。唐宗海容川著《医经精义》指出“精以生神，精足神强，自多伎巧；精不足者，智不多”。治疗主要以补肾填精益髓为主。可以采用补肾填精的地黄饮子加减治疗痴呆；或者采用智灵汤为治疗方法。
4.2.1.2 化痰祛瘀
痰浊与老年痴呆的发病关系密切。清代陈士铎在《辨证录》中提
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出“肝郁则木克土，而痰不能化；胃衰则土不能制水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣。”由此可见化痰在治疗本病中的重要作用。他用导痰汤加味，后以六君子汤加味调理善后。
血瘀是老年痴呆发生的常见因素老年人阳气虚损，虚久致瘀，血运不利，阻滞脑窍，使脑脉不通，导致脑府失养，成为老年痴呆的常见致病因素。治以活血行气、通窍醒脑。老年痴呆症多为气虚、血瘀之证，因此治疗用补气活血汤。在临床治疗中主张以益气活血为基础加补肝肾、易髓健脑类药物。
4.2.1.3 养心健脾
脾为后天之本，生化气血之源，心主血脉，若心脾虚衰，则气血不足，心神失养，脑窍失荣，出现痴呆、健忘等证。宋•严用和指出“盖脾主意与思，心亦主思，思虑过度，神舍不精，神宫不职，使人健忘。”主张以补益心脾法为主治疗老年痴呆，方用党参、黄芪、白术、茯苓、怀山药、炙甘草等，补脾益气；以当归、白芍药、龙眼肉、熟地黄、酸枣仁、阿胶，补心养血。
4.2.1.4 交通心肾
清代王士雄在《四科简效方.安神》中始为该方命名，曰：“生川连五钱，肉桂心五分，研细，白蜜丸，空心淡盐汤下。治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”。调理心肾以治疗老年痴呆，对心气不调型使用孔圣枕中丹合四君子汤加减，对肾阴不足型使用知柏八味丸合三黄泻心汤加减。他认为心肾不交为老年痴呆发病的根本原因，因此治疗应以调补心肾法为基本治则。
4.2.1.5 复方治疗 补肾化痰祛瘀法
陈氏治疗采用补肾祛痰化瘀复方治疗老年痴呆，治疗组有效率为 85.7%。药物组成：黄芪、补骨脂、肉苁蓉、制何首乌、益智仁、郁金、枸杞子、石菖蒲、水蛭、丹参、川芎、法半夏、炙甘草。
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补肾活血法
赵氏治疗老年痴呆83例，对43例使用补肾活血化瘀法，疗效显著。药方组成：何首乌，黄芪，泽泻，菟丝子，山茱萸，黄精，葛根，菖蒲，茯苓，川芎，陈皮，桃仁，远志，甘草。
4.2.2 西医治疗
4.2.2.1 胆碱酯酶抑制剂(choline esteraseinhibitor, ChEI)
胆碱能假说是较早被提出的 AD 发病机制, 该学说认为, AD病理过程 中, 基底前脑区的胆碱能神经元丢失, 胆碱乙酰转移酶活性下降, 乙酰胆碱(ACh)的合成、释放和摄取减少, 学习和记忆力衰退。因此, 改善胆碱能系统、增加脑内 ACh水平是治疗 AD的重要途径。传统抗胆碱酯酶药多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲、以及选择胆碱能受体激动剂占诺美林是目前临床应用于 AD对症治疗的主要药物。目前, 也有从植物和微生物中提取出药物, 具有较强的抑制乙酰胆碱酯酶活性, 如 Omura等从青霉和曲霉中分离的一组化合物Arisugacin和 Territrem, 抑制乙酰胆碱酯酶活性分别是他克林的200和29倍。
虽然这类药物对轻、中度 AD患者的症状改善明显, 但不能有效阻止 AD的发展进程。因此, 目前有人提出采用研制多靶点作用的 ChEI, 以期能更好的对抗AD。目前这些多靶点作用的药物有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂、可抑制 B-淀粉样蛋白聚集的胆碱酯酶抑制剂、具有抗氧化作用的胆碱酯酶抑制剂、可拮抗 H 3受体的胆碱酯酶抑制剂以及NO供体型胆碱酯 酶抑制剂等。目前, 关于此类新型药物的研究大部分还处于药物的设计或动物实验阶段。
4.2.2.2 抗淀粉样β蛋白
AD 的病理变化为大脑皮质萎缩, 伴有淀粉样β蛋白(ACh)沉积、神经元纤维缠结、记忆性神经元数目减少以及老年斑形成。ACh是老年斑沉积中的主要成分, 是各种原因诱发AD的共同通路, 是AD形成和发展的关键因素。ACh可与位于细胞表面的高度糖基化终产物结合, 并介导 AB与细胞黏附, 引发细胞毒性。因此, 减少ACh的生成也是阻AD进程的有效手段。起初, 抗ACh研究 多数集中在免疫接种ACh
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疫苗, 期望减少淀粉斑块的形成, 但主动接种ACh疫苗后部分患者有脑膜炎的发生, 因此认为被动免疫接种可能是更安全的疫苗接种策略。
另有研究认为, 接种疫苗患者ACh负荷显著降低, 疾病发展减轻, 但他们死亡前均有严重的终末期痴呆, 无证据提示疫苗免疫能提高 AD患者的认知功能。此外, 应用ChEI(多奈哌齐、卡巴拉汀等)者和静脉输注免疫球蛋白可降低大脑皮质 AB沉积物, 改善轻、中度 AD患者的认知和行为能力。
4.2.2.3 抗 tau蛋白磷酸化
Tau蛋白是一种磷蛋白, AD 患者神经元纤维缠结的原因是tau蛋白的异 常过度磷酸化。tau蛋白高度磷酸化是AD神经元退化的基础, 其磷酸化程度与AD患者临床痴呆程度正相关。因此, 阻断 tau蛋白异常磷酸化是目前 AD 防治研究的热点之一。实验表明人参皂苷 Rg1能降低AD模型大鼠脑片磷酸化 Tau蛋白水平, 从而减缓神经纤维缠结、老年斑的形成, 以发挥抗痴呆的作用。
4.2.2.4 抗氧化应激
衰老过程中, 神经元细胞膜上的不饱和脂肪酸被氧化可产生大量自由基。氧自由基造成的氧化应激(ox idativestre)能促进T au蛋白的异常磷酸化, 导致神经纤维缠结, 进而促使AD的形成。因此, 使用具有抗氧化作用的药物, 也是AD治疗的靶点之一。因此, 在临床用药中选择将: 维生素 E和维生素 C与其他抗 AD药联合应用是一种安全、有效的治疗方法。并且20世纪90年代初艾地苯醌作为抗氧化剂用于治疗AD。
参考文献：
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