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中空栓剂的研究进展及应用展望
摘要: 介绍中空栓的研究概况和进展，从近年来国内外发表的文献为依据, 从中空栓的处方设计，制备方法及临床应用作一概括。中空栓具有生物利用度高, 副作用小, 制剂稳定性好等优点, 便于个体给药，尤其适于小儿、呕吐及慢性病患者应用。中空栓有良好的可行性和开发前景。
关键词: 中空栓；普通栓剂；制剂
引言：药物中空栓剂(Hollow type suppository，HTS)是近年来发展起来的一种新剂型，其外层为基质制成的壳, 空心可填充固体或液体状态的药物。与用药物粉末与基质混合制成，通过直肠或阴道给药 ,基质逐渐融化，药物亦逐渐溶出吸收而发生药理作用的普通栓剂(Conventional type suppository，CTS)相比，HTS具有起效快、生物利用度高、制剂稳定性好、适用范围广泛等诸多优点，扩大了许多药物的给药途径。
栓剂是古老的外用固体制剂，迄今已有400余年历史，随着栓剂的发展，渡道善照等1984年研制成了中空栓剂。近年来国内外药物学家已在HTS的研制方面做了许多研究，本文就中空栓剂的研究进展进行综述。
1.中空栓剂的基质
1.1半合成脂肪酸甘油酯 目前应用HTS的基质有多种，但绝大多数的HTS仍采用半合成脂肪酸甘油酯为基质。许谙以醋氯芬酸为主药，半合成脂肪酸甘油酯为基质制备栓剂[1]、邢树礼等以半合成脂肪酸甘油酯作基质用熔融法备硝酸咪康唑中空泡腾栓[2]、Somayeh Makvandi 等[3]制备的东莨菪碱直肠中控栓剂也以半合成脂肪酸甘油为基质，中空栓剂的制备中多以半合成脂肪酸甘油酯为基质进行制备。
1.2其他基质 谢英花等以混合脂肪酸甘油酯为基质制备甲硝唑中空
[4]栓和普通栓；Kouji 等[5] 研究了人体绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotroping，hCG)中空栓，以 Witepsol H－15为基质，熔融法制备了含a－环糊精(a－CYD)和不含a－CYD hCG 中空栓。因为hCG 分子量大，不易通过直肠黏膜，且易被降解，单纯hCG 中空栓肛门给药后体内血浆中检测不到hCG。将hCG 与a－CYD 混合后再与基质制成中空栓，结果能在血浆中检测出有效的hCG 浓度。a－CYD不仅具有稳定 hCG的作用，而且还能促进其从肠道吸收。詹文强[6]等用160 g聚乙二醇1000、6g聚乙二醇4000 和16g十六醇加热熔融后作为栓剂基质，制成小儿解热 HTS，达到了实验预期效果。
2.药物的填充方式
HTS外层为基质制成的壳，空心可填充固态、液态等各种状态的药物。2.1溶液 药物溶液是HTS最普遍的填充方式。对水溶性药物，国内学者现多以丙二醇、聚乙二醇 300 为溶剂。水难溶性药物溶出及吸收不良时，也可将其溶于适当的两性溶媒中，可获得良好吸收效果，且药物浓度越低吸收越好。白秋江[7]等在研究pH与吸收促进剂对胰岛素中空栓剂中胰岛素吸收的影响时使用甘油作为溶剂制成每枚含胰岛素4U的中空栓剂，得到满意效果。Orri Thor Ormaron等[8]的海洋脂质中空栓剂使用30%的游离脂肪酸和w-3的鱼油为溶剂进行填充，取得了良好的临床效果。2.2混悬液 混悬液也是 HTS中药物填充的常见方式。姚荧等用以丙
[9]二醇为分散媒的氧氟沙星和甲硝唑混悬液制备成HTS，其主要理化指标符合栓剂的质量标准。
2.3固体 2.3.1粉末 韩翠艳
等将盐酸洛美沙星粉直接填充于空壳中制成 H TS,重点考查性状、融变时限、含量、有关物质检测等项目，结果均合格。另外 ,李金伟[11]等用奥硝唑粉制成 HTS,韩飞飞[12]等用对乙酰氨基酚粉制成 HTS,并对 HTS进行了质量控制考查 , 结果符合规定。
2.3.2微囊 曾仁杰
等以乙基纤维素为囊材，采用喷雾干燥法制成吲哚美辛微囊，加适当吲哚美辛粉剂制成控释 HTS,其生物利用度优于 CTS,临床应用不良反应也明显减轻。
3.中空栓制备方法
3.1 使用 CTS模具制备HTS 这是目前制备 HTS的常用方法。将熔化的栓剂基质注入经润滑剂处理的栓模中 ,待适当凝固后，迅速翻转栓模，使模孔中央未凝的基质流出，形成内壁光滑的空腔。但用此种方式制备的HTS难以保证具有特定的容积，因此在加药时一定要注意药量的准确性。若药物为液体，用精密的微量加液器加入相同体积的药物；若药物为固体，则称量时要尽量保持一致。
3.2 中空栓模具制备
董爱梅
[14]的子弹型栓壳模具，在凸模板上有24只凸模，凹槽与之对应，之间加一退料板，分别从正反双向平行推卸料板，使栓壳平稳脱出。韩飞飞等人用由阴模、阳模、模垫和模底四部分组成的中空栓模具，阳模为数个金属锥连接的金属板，模垫为带溢液槽的金属板。将阳模插入阴模，便可制备栓剂外壳制备成对乙酰氨基酚 HTS,操作简单,制备的HTS在外观重量差异和融变时限方面均符合《中国药典》2000版的规定。王虎军[15]等人制备了精密的HTS模具。该模具由主体模具 A、B和栓塞C三部分组成。其外壳重量差异小于±3 % ,内腔容积差异小于±1 %，HTS成品重量差异小于±5 %。
4.中空栓药用特点及制剂应用
1提高质量稳定性: 外壳的脂肪基质可使药物免受空4.1 药用特点 ○气的潮解和氧化 ,对光敏感的药物可起到遮光作用 ,增加了药物的稳定性。普通栓剂中药物尤其是复方药物与基质混合后易造成栓剂的硬度、色泽、熔点和熔融时间发生变化, 从而产生药物释放的变化;在储存过程当中, 对由高熔点基质制成的栓剂还可能发生硬度效应。导致熔融时间变长,释药速度减慢；还有普通栓药物暴露部分易发生
2起效速度快：由于HTS内的药物是氧化、潮解、变质等影响疗效。○以溶液或药物粉末的形式存在 ,外壳基质一旦融化 ,药物即一次性
3提高生物利用释放 ,直接与黏膜接触并被吸收 ,所以起效迅速。○度：可弥补CTS基质与药物混合造成的释药困难，也可避免制作过程中药物与基质混合，加热引起的晶型改变而造成生物利用度下降。栓剂在距肛门2cm处，至少50 %～70 %的药物可通过直肠下静脉吸收，进入体循环 ,避免了肝脏的首过效应。HTS外壳基质在体内熔化后，药物一次性释放，药物因上部外壳的阻碍，易于向直肠下部扩散，避免药物通过直肠上静脉进入门静脉，更多的药物则通过直肠下静脉吸
4使用方便：HTS无痛无收，绕过门静脉，具有更高的生物利用度。○创伤，尤其儿童容易接受 ,也为神志不清、呕吐及其他不宜口服给药的患者提供了有效的给药途径。
5应用范围广：水溶性和脂溶性的药物都可以选择适当的基质制备 ○HTS，同时由于药物与基质相对分开，不存在 CTS释药困难的问题,制剂质量考查如性状、软化点、融变时限及体外溶出度等均能符合要6 便于剂量个体化：CTS成型后剂量难以个体化 ,而 HTS中心求。○药量可以调整 ,临床上可以预先制备中空栓剂外壳，根据临床需要临时填充药物，便于调节剂量。对于治疗窗窄的药物，可根据血药浓度监测调整住院患者的用药方案 ,以确保疗效和减少毒副作用
4.2制剂应用 4.2.1制备小儿制剂 小儿患病后由于服药困难往往需要注射给药 ,这给患儿造成很大痛苦 ,也存在很多弊端。因此 HTS尤其适合制备小儿制剂 ,不仅解决了服药困难问题 ,还减少了胃肠道刺激作用 ,用药剂量也准确。姜华 [16]等制备的小儿解热HTS，取得了很好的溶出效果 ,适合于慢性炎症的治疗。
4.2.2抗生素和多肽类药物的直肠吸收: 早在 70 年代就有人进行胰岛素4u注射的替代途径,其降血糖作用与皮下注射 1u 相当, 胰岛素中空栓剂有可能作为胰岛素皮下注射的替代途径, 但不适合长期使用。万古霉素口服胃肠反应大，以中链透明质酸钠为促收剂的HTS生物利用度可达到36%，可替代口服剂型。红霉素遇酸被破坏, 在直肠吸收较好, 氯唑西林钠的普通栓剂也有较好的生物利用度,HTS有望进一步的提高这些药物的疗效。
4.2.3制成控释型栓剂 HTS的药物若采用包合物、微囊等形式控制释药速度，可制备缓释中空型栓剂[17]或控释中空型栓剂。以PEG 6000、PEG 400、卡波姆为基质,蜂蜡为阻滞剂 ,制成中空栓。结果：蜂蜡作为阻滞剂可延缓药物的释放。以乙基纤维素为囊材制成吲哚美辛微囊 , 加适当吲哚美辛粉剂制成控释中空栓[18]。实验和结果表明 ,能控制体内释药速度 ,生物利用度比普通的中空栓优 ,临床应用不良反应明显减轻。单剂量给药后，可获较为稳定的血药浓度 ,持续时间长。
5.中空栓的临床应用及展望
5.1扩展了治疗慢性病的用药途径 HTS为哮喘、糖尿病、贫血和癌症患者等慢性病的长期治疗提供了适合的剂型 ,能替代某些注射剂、灌肠剂，剂量准确 ,应用方便。缓释 HTS 可减少用药频率 , 增加病人的顺应性。于宝成等研制的胰岛素HTS, 兔体内药效实验证明，含量4 U的胰岛素 HTS降糖效果与皮下注射胰岛素1 U相当 ,说明胰岛素 H TS可能成为胰岛素非注射给药的有效途径。癌症晚期的疼痛给患者造成很大痛苦，而镇痛药多为注射剂 ,给患者又增加了痛苦 ,因此人们一直积极寻找这类药物新的给药途径。盐酸吗啡HTS的制备 ,表明HTS有较好的生物利用度，避免了药物的首过效应，是替代注射剂的较好剂型。
5.1 扩展了解热镇痛药的用药途径 对乙酰氨基酚是治疗感冒发烧的常用药 ,其HTS的溶出速度很快 ,在兔体内达峰时间较短，峰浓度较高。另外尼美舒利HTS[19]、双氯芬酸液体栓剂[20]、消炎痛 HTS的制备，说明 HTS是一种较理想的用于解热镇痛药的新剂型。
5.2扩展了抗菌药物的用药途径 枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓剂
[21]、复方奥硝挫HTS[22]等质量考查均合格 , 可起到局部或全身作用。环丙沙星有副作用，口服引起的副作用占首位。为了扩大环丙沙星的制剂品种，李维[23]等试制了环丙沙星中空栓剂，具有重要临床意义。可见把抗菌药物制成 HTS具有广阔的应用前景。
5.3扩展了中药中空栓剂在外科的用药途径 枳朴方HTS
具有利用中药复方多靶点发挥作用的优势，通过促进肠浆膜间皮细胞增生，减轻或吸收局部炎症反应修复并维持肠浆膜间皮细胞的正常结构与功能，保护了肠浆膜的完整性以防术后肠粘连。
5.4扩展了中药中空栓剂在泌尿科的用药途径 前列腺有层坚韧的纤维膜，若以口服和注射给药，药物浓度很低。目前HTS的治疗优势较突出，能对疼痛和排尿困难迅速起效，并保持长期疗效[25]。
6.中空栓存在的问题 6.1不能大规模生产
使用CTS模具或者使用 HTS专用模具制备HTS，操作都比较烦琐，因此目前 HTS只用于实验室生产，要实现大规模生产 ,还需要解决生产设备、质控等技术问题。
6.2个体吸收差异大 HTS通过直肠给药 ,当给药过深时(超过2cm), 药物经直肠上端静脉吸收后,入肝门静脉 ,可产生首过效应。只有在距肛门2cm 处给药 ,药物经直肠下端静脉吸收后直接进入大循环 ,不被肝脏代谢破坏。因此其给药深度影响药物的吸收深时。
结语：虽然HTS的研究起步较晚，但适合制成HTS的药物很多。总结国内外的研究多以西药入药，其疗效在医院也得到一定的验证,并且发展了控释、缓释各种剂型。据国内外文献报道的临床应用取得了满意的治疗效果,受到了病人及医药工作者的欢迎。由于其独特的结构 特点,不但可以制造成品,而且可以预制成空壳,以供临床根据患者的病症需要而自行填充药物后使用,为小儿、老年、急危重症、不易或不宜口服、注射等患者提供了一种方便、安全、有效、实用的新剂型 和用药途径，在临床上具有很大的应用价值和广阔前景。
参考文献
1.许谙.醋氯芬酸栓的制备及质量控制.中国药房.2011，22（9）：832 2.邢树礼，孔迎东，丁长玲，等.硝酸咪康挫中空泡腾栓的制备及质量控制.中国医药学院杂志,2012，32（1）：62 3.Somayeh Makvandi，Mitra Todayon, Mohammadreza Abbaspour.Effect of hyoscine-N-butyl bromide rectal suppository on labor progre in primigravid women: randomized doubleblind placebo-controlled clinical trial.CLINICAL SCIENCES,2011.52.159 4.谢英花，李小云，刘燕，等.甲硝锉中空栓剂的制备及质量控制.河北工业科技，2009，26（4）：234 5.Kouji K，Iori H，Hirono K，et al．Pharmacokinetics and pharmacodynmics of human chorionic gonadotropin(hCG)after rectal administration of hollow type suppositories containing hCG［J］．Biol Pharm Bull 2002,25(5):678 － 679 6.詹文强，姜华.小儿解热中空栓的制备及体外溶出度研究.中国新药与临床药理，2007,18（4）：323 7.白秋江，于宝成，袁宝军，等.PH吸收促进剂对胰岛素中空栓剂中胰岛素吸收的影响.华西医学杂志，2007,22（4）：421-423 8.Orri Thor Ormaron，Thormodur Geiron，,Einar Stefan Bjornon..Clinical Trial: Marine Lipid Suppositories as Laxatives.Mar.Drugs 2012, 10, 2047-2054 9.姚荧 ,汪涛 ,徐正强 ,等.复方甲硝唑中空栓的制备及质量控制.中国药房，2005，16（10）：748 10.韩翠艳 ,翟伟宇 ,程国平，等.盐酸洛美沙星中空栓剂的制备及其稳定性.中国医院药学杂志 , 2004,24（3）: 136 11.李金伟 ,董根山 ,李俊岭 ,等.奥硝唑中空栓的制备及质量控制.中国药房 , 2009 , 17（13）：987.12.韩飞飞 , 吴绵斌 , 李范珠.对乙酰氨基酚中空栓的研制及其质量考查.天津药学 , 2005 , 17(4): 32 13.曾仁杰 ,景利 ,孙伟张 ,等.控释吲哚美辛微囊中空栓的实验研究.中国医院药学杂志 , 1994,14(3): 103 14.董爱梅，陶贵金，房晓东.中空栓模具的研究[J]，电加工与模具，2003,(6)：49-50 15.王虎军.水合氯醛β-环糊精包裹物中空栓的制备.中国医院药学杂志 ,1998 , 18(2): 73 16.姜华，詹文强.HPLC测定小儿解热中空栓剂中黄芩苷和绿原酸含量.西部中医药,2012，25（2）：21 17.Hideo Shiohira，Makiko Fujii，Naoya Koizumi.Novel chronotherapeutic rectal aminophylline delivery system for therapy of asthma.International Journal of Pharmaceutics 379(2009)119–124 18.毛芬琴，陈飞，马剑茵.吲哚美辛微囊的研制.中华民族民间医药，2010，13（3）：24 19.潘海宇 ,孟爱国 ,刘春艳.尼美舒利栓剂和中空栓剂的研制.中国医药，2009, 1(4): 223 20.Chul Soon Yong, Young-Kwon ChoP.Physicochemical Characterization and In Vivo Evaluation of Thermosensitive Diclofenac Liquid Suppository.Arch Pharm Res Vol 26, No 2, 162-167, 2003 21.林伟香，龙晓英，张选红，等.枸橼酸莫沙必利自微乳中空 栓剂的制备及质量标准研究.广东药学院学报 2010，26（5）：445 22.王彦，张利利.复方奥硝唑中空栓的制备及质量控制.中国现代应用药学杂志，2009,26（3）:224 23.李维，刘慧斌，董俊仕，等.环丙沙星中空栓的制备及其质量控制.辽宁医学院学报，2010，31（2）：172 24.温向娟，方昆，仝立国，等.枳朴中空栓制备工艺的研究.中国医学报，2012，40（3）：103 25.董磊，李英超.新型栓剂的研究进展.长春中医药大学学报，2008,24（3）：246-253
