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阿尔茨海默病能量代谢异常机制研究进展
摘要：AD是威胁老年人健康的一大疾病，是一种以进行性认知功能减退为特征的神经变性疾病，主要表现为认知功能、记忆障碍等，发病率、死亡率均很高，严重威胁人类健康，成为严重社会问题，因此各个国家均对其研究很多，但其发病机制复杂，目前仍存在很多假说，主要有：Aβ异常沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经血管病变、神经递质及其受体异常、炎性反应等等，其中关于能量代谢方面的研究也很多，虽然不是放在最主要地位，但其与AD相关性不小，对其机制进行研究有利于理清AD复杂的发病机制，最终找出特效治疗方法，为几千万AD患者解除身心痛苦，促进医学发展。1 概述
近年来大量研究也发现AD发病和老龄代谢综合症候群密切相关，老龄化代谢异常与AD发病也越来越受到医学界的重视。主要有葡萄糖利用减少及胰岛素通路异常、线粒体基因突变及Aβ相关能量代谢障碍等，由于Aβ与前两个机制密切相关，这里仅主要论述前两个机制。主要研究进展
研究能量代谢异常与AD的关系方面文章，主要论及几个方面：一是探讨能量代谢与AD发病的相关性，看能量代谢患者AD发病率是否相对正常人群有显著差异的增高及AD患者能量代谢异常是否普遍；二是关于其机制，研究能量代谢障碍独立致病方面的机制及导致AD其他机制发生异常的机制，如与tau蛋白异常磷酸化相关的研究很多，下面主要总结胰岛素糖代谢异常及线粒体损伤方面进展。
2.1葡萄糖代谢及胰岛素与AD相关的研究进展
问题的提出：在2006年西班牙马德里召开的世界阿尔茨海默病大会上，有学者提出降糖药物盐酸吡格列酮可以缓解AD的进展，该研究指出了糖尿病与AD之间的关系，因而引起大会组织者的高度重视。
近年研究进展：研究发现，高血糖是AD一个危险因素，高血糖患者患AD的风险是普通人群的两倍，另外有报道，用胰岛素增敏剂罗格列酮能改善AD患者的认知功能，慢性高胰岛素血症患者以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高，中枢神经系统胰岛素/胰岛素受体信号级联系统正常运行是维持大脑血液运行和能量代谢正常进行的关键因素，如该系统发生故障，会出现AD的级联样病理过程(即糖和能量等代谢异常，乙酰胆碱缺乏以及膜稳定性下降，引起淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常磷酸化)，是散发性AD发病的最主要因素之一，因此，有人把AD称为另一种形式糖尿病或糖尿病三型。
机制概述：通过将糖尿病患者与正常组对比的研究、脑功能障碍与血糖相关性研究、AD患者脑脊[1]
液血糖及胰岛素抵抗等的研究取得一些发现，下面做一下简单整理。
一、胰岛素信号传导系统紊乱参与了AD的发病机制
胰岛素受体与AD的关系：多项研究结果表明胰岛素信号系统的破坏可能引起AD，且发现DM患者发生AD者为无DM者的两倍，而DM患者使用胰岛素者风险更高。DM在分子水平上与AD有许多相似之处，所以DM是AD的危险因素。DM本身不会发展成为AD，但却是对AD早期发病起促进作用。作为一种信号肽，胰岛素通过脑内广泛分布的胰岛素受体影响大脑的新陈代谢、神经递质的释放和高级认知功能。实验已经证实，胰岛素/胰岛素受体（I/IR）信号级联系统正常是维持大脑血液运行和能量代谢正常进行的关键因素，近年来的研究进一步发现，βAPP和tau蛋白的代谢也是此信号级联系统调控的两个相互关联的过程，脑老化伴随该信号系统功能失常，会导致中枢神经内Aβ的积聚和tau蛋白的异常磷酸化，从而导致老化大脑更易于患散发性AD。另外有发现，与同龄健康人相比，AD病人的海马内胰岛素受体浓度下降，而抑制正常个体的胰岛素受体，可导致与AD患者一样的胰岛素受体结合位点上调。另有学说认为胰岛素受体脱敏伴胰岛素水平下降导致了AD的级联样病理过程（即糖和能量等代谢异常，造成乙酰胆碱和可利用能量缺乏以及膜稳定性下降，引起淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常磷酸化），是散发性AD发病的最主要因素之一。
二、胰岛素抵抗与AD
关于胰岛素抵抗研究文章很多，一致的观点认为，胰岛素抵抗可使细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应减弱，是代谢综合征的基础和主要机制，可引发糖尿病、心血管疾病、高脂血症等疾病。大脑新陈代谢不足障碍是AD病人机能丧失的近因，早期的代谢障碍在脑萎缩和认知障碍出现之前已经发生，而脑内新陈代谢不足的机制主要是对胰岛素的反应失常和线粒体关键成分受损。AD患者体内较高的空腹血糖和血浆胰岛素水平以及减低的脑脊液/血浆胰岛素比率，表明胰岛素抵抗是该病的一个显著特征。临床研究发现，持续的胰岛素抵抗可促进AD患者的病理生理改变并引发症状。此后，生物学研究从细胞和分子水平上证实了胰岛素抵抗对AD的病理变化有影响，如胰岛素抵抗可影响乙酰胆碱、βAPP和Aβ的代谢，并促进tau蛋白的过度磷酸化，从而导致了AD的发病。
三、胰岛素裂解酶与AD
胰岛素裂解酶主要存在于胞质、内涵体、过氧化物酶体和细胞表面，主要参与降解细胞内可溶性Aβ单体，降解产物丧失聚集和沉积的能力，也不再具备神经毒性。胰岛素与Aβ的生成和降解都有关，胰岛素在脑内的降解主要依赖于胰岛素降解酶，生理情况下，IDE可降低Aβ的神经毒性，防止Aβ沉积。由于IDE的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，从而加重中枢神经细胞Aβ沉积，促进AD的发生。基因连锁分析提示10q上某个位点可能与晚发性AD有关，而IDE正是位于其下游的200kb之内。IDE是一种在中性条件下发挥作用的酶，降低pH可显著降低IDE[3][2]
活性。故老年脑兄其是AD脑中pH值偏低，AD患者脑IDE的活性下降约50%。
四、糖代谢异常可以通过上调BACE1参与AD发病机制
大量的基础和临床研究肯定了Aβ沉积在AD发病机制的核心作用，所以对Aβ形成、代谢、清除及其相关的研究尤为深入。Aβ产生和清除平衡的破坏是AD发病机制的关键。近年来人们开始认识到晚发性AD的发生与脑内Aβ清除减少密切相关。脑内Aβ的清除主要包括细胞外降解、细胞内吞和通过血脑屏障转运出脑。Aβ是由APP在蛋白切割酶剪切后形成的肽，现已证实BACE1是Aβ蛋白切割酶其中一种，与年龄依赖性也有着密切联系。研究发现，缺乏BACEl的动物甚至在APP过量表达的时候都不能产生Aβ肽。其他大量研究表明抑制BACE1表达，AD就会得到控制，BACE1在AD发病机制中处于核心地位。因此，BACE1是目前研究AD一个热点。糖代谢异常在AD中的发病机制可以通过上调BACE1这一途径实现。
五、其他
亦有作者报道，胰岛素能促进α分泌酶活性，使APP产生可溶性APP而减少Aβ产生。另外，胰岛素还可抑制一种糖原合成激酶活性，而这种酶具有对tau蛋白、丙酮酸脱氢酶和糖原合成酶进行磷酸化有作用，当胰岛素不足时，酶活性增强，促进tau蛋白磷酸化，影响能量代谢和乙酰胆碱的合成，这些改变将促进AD的病理改变。
2.2线粒体损伤与AD
Aβ在AD发病机制中起着关键的作用，越来越多的证据表明线粒体是Aβ发挥毒性作用的一个重要靶位，也有研究揭示了线粒体的功能紊乱与衰老及神经退行性疾病密切相关。
研究发现APP穿入线粒体膜而含Aβ的部分留在细胞质中，提示Aβ进入线粒体很可能是被转运或者是膜结构出现漏洞而进入的。实验证实正常情况下线粒体很可能有清除细胞内Aβ的作用，Aβ被转运进入线粒体清除则是行使正常功能，而当APP过度表达，大量Aβ进入线粒体引起线粒体内环境的紊乱便造成损伤，Aβ也由此进入了在线粒体内聚集的恶性循环，从多方面损伤线粒体功能。3 中医药干预机制
一、银杏叶提取物
许多实验发现，提高AD患者机体尤其是脑内的胰岛素水平可以改善其学习和记忆等功能。银杏叶提取物—达钠康（主要成分为银杏糖苷和银杏苦内酯），可用于老年人慢性注意力不集中和认知能力下降，有人研究发现，睡前服用该药持续6个月，可见空腹血浆胰岛素和D 肽均有提高，症状改善。
二、针刺
有实验通过观察针刺对老年性痴呆大鼠海马区线粒体体密度及离子泵ATP酶的影响，方法为在D-[6][4][4][5]
半乳糖致衰基础上,再用β-淀粉样蛋白颅内注射制成AD大鼠模型,将健康雄性大鼠随机分为空白组、假损伤组、模型组、针刺组、脑复康组。通过电镜观察及比色法,观察针刺对AD大鼠海马区线粒体体密度及离子泵ATP酶的影响。结果:针刺组AD大鼠的线粒体体密度与模型组相比有显著差异，Ca-ATP酶、Na、K-ATP酶的活力水平有明显提高。结论是针刺能改善AD大鼠线粒体损伤程度,提高离子泵ATP酶的活力。总结和展望
通过大量实验研究，在能量代谢障碍与AD发病方面机制取得了一定的成绩，认识到胰岛素及糖代谢异常能通过复杂机制影响脑神经元代谢及神经通路、Aβ沉积及tau蛋白异常磷酸化等，促进AD发生。同时通过研究一些有效的中医中药疗法，也取得一定成果，进一步验证了一些机制，但离真正揭开AD发病机制仍有很大距离，还需要更多努力。
参考文献：
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[3]张钦传,袁泉,林水淼.胰岛素在阿尔茨海默病发病中的作用.中华内分泌代谢杂志,2004,20(2):176-177
[4]吴芳,蔡志友,晏勇.阿尔茨海默病糖代谢源性发病机制研究进展.重庆医学,2008,37(17):1999-2001
[5]盛树力.糖尿病脑病与AD.中华内分泌代谢杂志,2001,1:58-59
[6]张荣超,付于,于建春.β淀粉样蛋白致线粒体功能障碍的研究现状.中国老年学杂志,2010,8,30(15):45
[7]邹存珍,郭迎喜,韩玉生.针刺足三里、关元穴对AD大鼠海马区离子泵ATP酶及线粒体体密度的影响.针灸临床杂志,2007,11:31 [7]
