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内科学讲稿--再生障碍性贫血
科目
内科学
任课老师
授课对象
临床医学
专业 5 年制
学生
授课章节及内容
第五章
再生障碍性贫血（aplastic anemia）授课时数
学时
教学目的与要求
1．熟悉再生障碍性贫血的发病原因及治疗措施 2．掌握再生障碍性贫血的临床表现及实验室检查 3．掌握再生障碍性贫血的诊断标准 4．了解再生障碍性贫血的发病机制 教学重点
1．再生障碍性贫血的临床表现、急慢性再生障碍性贫血的区别 2．再生障碍性贫血的诊断标准 教学难点
1．再生障碍性贫血的实验室特点 2．诊断标准 授课方式
课堂讲授，辅以经典病例分析，并配以多媒体投影 教具 多媒体
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血(简称再障)(aplastic anemia)是指由于骨髓功能衰竭，造成全血细胞减少的一种疾病。临床上以红细胞、粒细胞和血小板减少所致的贫血、感染和出血为特征。再障在我国并非少见，国内流行病学调查资料表明，发病率约为0.74/10万人口，呈散发性。发病以青中年居多，男性略高于女性，原发性稍多于继发性。
[病因和发病机制]
一、病因：约半数以上患者无明确病因可寻，称为原发性再障。以下所述为继发性再障的可能病因。
(一)化学因素
包括药物和化学物质，其中高度相关的有苯及其衍生物和各种抗肿瘤药物。国内以往氯(合)霉素所致再障的报道较多，近年随着该类抗生素应用的减少，其在再障发病中的意义已不突出。相反，接触苯及其相关制剂引起的再障仍屡有发生，应予重视。化学物质引发的骨髓增生不良有的与剂量相关，有的与个体敏感性相关。
(二)物理因素
γ射线和X射线等高能射线产生的离子辐射能造成组织细胞损伤，阻止DNA复制。骨髓是放射敏感组织，其抑制程度与放射呈剂量依赖性效应。全身放射1~2.5Gy剂量可造成骨髓增生不良，4.5Gy半数受照者死亡，l0Gy全部死亡。
(三)生物因素
流行病学调查和研究表明，再障发病可能与多种病毒感染有关，其中以病毒性肝炎为重要。肝炎相关性再障多继发于乙型或丙型肝炎，机制可能与病毒抑制造血细胞或免疫因素有关。患者多为男性青年患者，在恢复期发病，预后较差。其他可疑相关病毒尚有EB病毒、微小病毒及HIV病毒等。
二、发病机制
再障的发病机制尚未完全阐明。现有的证据表明，再障的发病机制呈明显异质性。
(一)造血干细胞缺陷
再障骨髓的造血干细胞数量减少，CD34阳性细胞和长期培养起始细胞明显减少或缺如可资证明。Fanconi贫血的染色体异常提示干细胞质量缺陷亦参与再障的发病。
(二)造血微环境缺陷
再障造血微环境缺陷的证据主要来源于动物模型，Sl/Sld小鼠缺乏kit配基亦称干细胞因子，出现再障表型。人类再障尚未发现Sl/Sld样的基因缺陷，故造血微环境缺陷在人类再障发病中的意义尚难定论。但实验研究表明，再障骨髓基质细胞分泌的多种细胞因子出现紊乱，提示造血微环境缺陷在再障发病中可能有一定作用。
(三)免疫功能紊乱
约半数患者T细胞亚群分布异常，辅助T细胞/抑制T细胞比例倒置。去除T细胞后，体外培养可见细胞集落增加。部分患者造血负调控因子如干扰素-γ、白介素2及肿瘤坏死因子-a水平升高。免疫抑制治疗再障有确切效果。越来越多的研究结果表明，免疫功能特别是细胞免疫异常为再障发病的常见和重要因素。
[临床表现]
再 障的临床表现与全血细胞减少有关。就诊时多为中至重度贫血，贫血严重者需反复输血支持。因粒细胞减少，患者易发生感染并出现不同程度的发热。除皮肤粘膜表 浅感染外，严重粒细胞减少者可发生深部感染如肺炎和败血症。以细菌感染为常见，亦可见霉菌感染。患者有出血倾向，主要因血小板减少所致。常见皮肤粘膜出 血，如出血点、鼻出血、牙出血、血尿及月经过多等。严重者可发生颅内出血，是再障的主要死亡原因之一。再障罕有淋巴结和肝脾大。
[实验室和特殊检查]
一、血象
特点是全血细胞减少，但三系细胞减少程度不一。少数患者可呈二系细胞减少。网织红细胞计数降低。贫血一般为正细胞正色素性。
二、骨髓象
骨髓穿刺可见脂肪滴增多，骨髓颗粒减少。多部位穿刺涂片增生不良，三系造血有核细胞均减少，早期细胞少见，无明显病态造血现象，非造血细胞成分如淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞和单核-巨噬细胞增多。轻型或慢性病例骨髓中仍可残存造血增生灶。该部位穿刺涂片可见有核细胞增生良好，但伴有巨核细胞减少。在判断造血功能上，骨髓活检优于骨髓穿刺，主要特点是骨髓脂肪变，三系造血细胞和有效造血面积均减少。
三、其他检查
主要用于不典型病例的诊断。①骨髓核素扫描：选用不同放射性核素，可直接或间接判断骨髓的整体造血功能；②体外造血祖细胞培养：细胞集落明显减少或缺如；③其他：粒细胞碱性磷酸酶活性升高，血液红细胞生成素水平升高。
[诊断和分类]
(一)诊断
病史询问中应注意可疑化学和物理因素接触史。外周血全血细胞减少，骨髓增生不良，再障的诊断不难确立，但应排除其他表现为外周血全血细胞减少的疾病。体征中如有淋巴结或脾大，再障的诊断宜慎重。
(二)分类
再障是一组异质性疾病，不同类型的治疗原则及预后各异，故诊断确立后应进行分型。国内外再障分型见表6-5-1。
表6-5-1获得性再障的分型
国外分型
国内分型
型再障
重型再障
慢性再障
重型再障I型
重型再障II型
发病
缓慢
急
由慢性型发展而来 症状
较轻
重
较轻
重
重 >血象
纠正后网织红细胞(%)>1.0
0.5
>20
增生低下
重度低下
增生低下
重度低下
重度低下
预后
较好
不良
较好
不良
不良
[鉴别诊断]
主要与表现为外周血全血细胞减少的疾病相鉴别。
(一)阵发性睡眠性血红蛋自尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种获得性克隆性溶血病，与再障关系密切，可相互转变。临床上可有血红蛋白尿(酱油色尿)发作，实验室检查酸溶血试验(Ham test)阳性，免疫表型分析有补体调节蛋白如CD55和CD59表达的阳性细胞减少。
(二)骨髓增生异常综合征(myelodysplastic sydrome, MDS)亦是一种造血干细胞克隆性疾病。外周血象可呈全血细胞减少，但也可为一系或二系减少。多数患者骨髓增生活跃，早期细胞增多，出现病态造血为其特点。
(三)非白血性白血病(aleukemic leukemia)部分急性白血病表现为外周血全血细胞减少，幼稚细胞少见，可与再障混淆，但骨髓中有多数原始细胞，鉴别不难。
(四)恶性组织细胞病(malignant histiocytosis)多数患者表现为全血细胞减少，常伴高热和衰竭，体征可有黄疽、淋巴结肿大及肝脾大。骨髓或浸润的组织器官穿刺可发现异常组织细胞。
[治疗]
对获得性再障应仔细查找病因并加以去除，如避免与有害因素的进一步接触。再障治疗宜采用综合措施，根据分型选用下列治疗原则。
一、支持治疗
注意保持个人和环境卫生，减少感染机会。有感染征象者，即时应用有效抗生素。输血或成分输血是支持治疗的重要内容，严重贫血者给予全血或红细胞输注，血小板低于20×109/L或有明显出血倾向者宜及早输注浓缩血小板，以预防致命性出血(颅内出血)。如拟行干细胞移植，则应尽量避免输血，以提高植入成功率。
二、雄激素治疗
适用于慢性或轻型再障，有效率50%-60%。作用机制是提高体内红细胞生成素的水平和直接促进红系造血。国内常用制剂是丙酸睾丸酮和司坦唑。丙酸睾丸酮
50-100mg，肌肉注射每日或隔日一次。司坦唑2-4mg，口服，每日3次。疗程不短于4个月。部分患者可产生药物依赖性，故病情缓解后宜进行维持治疗，以减少复发。雄激素治疗的主要副作用是雄性化作用和肝功能损害。
三、免疫抑制治疗再障发病有免疫因素介人，此是免疫抑制治疗(immunosuppreivetherapy)的理论基础。常用的免疫抑制剂有抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和环抱素。主要用于急性或重型再障治疗，单独或序贯应用，有效率50%-70%，联合用药效果优于单一用药。一种药物无效，换用另一种后，约半数患者仍可有效。ATG或ALG
是异种蛋白，副作用有过敏反应和血清病等。环孢素对肝肾有损害作用。国外报道免疫抑制治疗的远期副作用是获得性克隆性疾病，如PNH和MDS，但国内少见。临床上用于治疗重型再障的其他免疫制剂还有大剂量甲基泼尼松龙及大剂量丙种球蛋白。环孢素对雄激素治疗失败的非重型再障也有一定疗效。
四、异基因骨髓移植适用于急性或重型再障且有HLA相合供髓者的年轻病人(
五、细胞因子目前临床上应用的造血细胞因子有红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和粒-单核细胞集落刺激因子。单用造血刺激因子治疗重型再障效果不确切，与免疫抑制治疗联合应用可能提高疗效。
六、其他包括中医药和某些改善微循环(造血微环境)的药物，多用于治疗慢性再障。虽然国内屡有报道，但因缺乏严格的前瞻性随机病例对照研究资料，故其价值有待进一步评估。
[预后]
总体来说，再障仍属难治性血液病的范畴。再障的预后依其分型而不同。重型再障在有效治疗出现前，预后恶劣，多数患者在一年内死亡。主要死亡原因是颅内出血和严重感染。随着骨髓移植种免疫抑制治疗等有效疗法的临床应用，重型再障的预后己有较大改善。慢性再障进展缓慢，经治疗后约70%-80%患者病情可获不同程度改善，唯血小板较难完全恢复。少数患者可获完全缓解。
[预防]
有病因可寻的继发性再障患者应避免对有害因素的继续接触。强化劳动保护法规，提高个人防护意识，减少或杜绝暴露于有害因素的机会。
复习思考题
1.化学药物、物理及生物因素等致再障的可能机制是什么？ 2.再障的诊断及分型标准是什么？ 3.治疗急性再生障碍性贫血首选什么方案？
