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病理生理学PBL综述
心肌重塑时心肌表型的改变
03 临床四班 杨影顺 白洁 周一 杨硕 闫炎 王丛 [摘要] 心肌重塑是心功能不全时心脏的自身结构代偿反应，主要表现为心肌肥大和心肌表型的改变。心肌表型改变即由于其所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌“质”的改变。本文综合了前人相关实验研究所得的心肌重塑过程中基因表达的改变，如胚胎基因c-fos、c-myc等的再表达，Ca2 +通道，Wnt通路等改变。[关键词] 心肌表型 胚胎基因再表达
在负荷增重的刺激下，心脏可通过增加肌肉组织的质量（体积）来适应工作负荷的增加，即心脏的结构性适应。心肌的结构性适应包括量的增加如心肌肥大，以及质的变化即心肌表型的改变。
在引起心肌肥大的机械和化学信号的刺激下，通常在成年个体心脏处于静止状态的胎儿期基因被激活，并表达胎儿型蛋白质；另一些基因的表达受抑制，从而发生同工型转换而发生细胞表型的改变。转型的心肌细胞分泌活动增强，由收缩型向合成型转化。[1]
本文就心肌重构过程中心肌细胞表型的几方面的改变作一综述。心肌重塑过程中有关胚胎基因的重新表达
1.1 原癌基因c-myc、c-fos等
Ping Yue等在大鼠心肌梗死时心肌表达分子的改变试验中观察到c-myc在心肌梗死的一天开始表达且持续一周，c-fos基因仅在心梗开始几小时表达，却未见持续表达[2]。Thomas 等用异丙肾上腺素灌流诱导心肌肥厚，在灌流最初24小时内观察到c-fos短暂而强烈的表达。[3] 胚胎早期c-fos、c-myc基因表达最高，参与心肌细胞的分化和心脏的发育，以后逐渐降低，出生后明显减少甚至消失，心肌肥厚时复又出现高表达。C-fos等通过表达转录调节因子、生长因子及信号转导途径的蛋白质而调控下游基因表达，影响心肌重塑过程中蛋白质的表达。1.2 β肌球蛋白重链（(βMyosin heavy chain,βMHC）
机械张力刺激使胚胎基因βMHC再表达。βMHC头部ATP酶由V1型向V3型转化，呈低ATP酶活性的ββ同型二聚体 ,因此心肌收缩力下降、收缩幅度减慢。[4] 1.3 α心肌骨架肌纤蛋白（αSkeletal actin,αSkA）
α心肌骨架肌纤蛋白 主要存在于胚胎及新生动物心肌中 ,在成年动物中很难检测到 ,在心肌细胞肥厚时 ,αSkA 的mRNA表达增加 ,以使心肌适应新的收缩环境。[4] 1.4 NK系列结构同源域蛋白NKx2-5
NK系列结构同源域蛋白是肌性组织发育的基础，NKx2-5在小鼠胚胎8.5天同时表达与心房肌和心室肌，以后表达于心脏的整个胚胎期。转录因子NKx2-5与两种心脏基因心房利钠因子(ANF)和-Cardiac actin特异性转录活性有关。钱小清等[5]发现NKx2-5在右心室心肌细胞肥大开始时表达增加，并激活与心肌肥厚相关的ANF基因表达。右室肥厚与NKx2-5和ANF蛋白表达显著正相关，NKx2-5在成熟心肌重塑中可能起作用。1.5 心肌能量代谢过程的胚胎型再演
心肌能量代谢由脂肪酸的β氧化为主转为葡萄糖酵解为主，也是胚胎型再演。其耗能低但产能效率也很低所以长期代谢受损可直接导致心脏病理性重塑最终导致心力衰竭。[3] 心肌重塑时Wnt通路的改变 2.1 Wnt 信号传导通路活跃化
Wnt 信号传导通路作为一种既可影响基因表达又可影响细胞迁徙的信号通路 ,受到极大关注。
β-catenin 是该通路中重要的信号传递子 ,其在胞质中积累 ,并进入细胞核是 Wnt 信号传递的重要环节。通过β-catenin 与 DNA 结合蛋白 TCF(T cell factor)/LEF(lymphoid enhancer factor)的结合 ,在核内共同调控靶基因(如 c-myc ,c-jun等)的表达 ,完成 Wnt 信号的传递。
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Wnt 蛋白结合其受体 Fz 蛋白是 Wnt 信号通路活化的起始。Wnt 蛋白与 Fz 蛋白结合 ,使细胞质内散乱蛋白(di shevelled ,Dsh)与 Fz 在胞内区结合,Dsh 被激活 ,对蛋白激酶 GSK-3β抑制作用增强 ,GSK-3β表达减少, 使得β-catenin 不能被磷酸化降解 ,致使β-catenin异常聚集[6]。异常聚集的β-catenin 进入核内 ,与TCF/LEF 结合 ,启动下游靶基因的表达。无 Wnt信号时 ,胞质内βcatenin 与支架蛋白 Axin、APC和GSK-3β相互作用形成复合物。GSK-3β 对β-catenin 氨基端双磷酸化 ,启动泛素蛋白酶降解βcatenin[7]。
去甲肾上腺素诱导的大鼠心肌重塑模型实验[8]结果提示试验组Dsh基因表达产物明显增加，GSK-3β蛋白表达明显减少。表明Dsh 基因对 GSK-3β基因的抑制作用增强,致使 GSK-3β蛋白表达减少 ,因而出现βcatenin 不被磷酸化 ,在胞浆内异常聚积 ,转移至细胞核 ,Wnt 途径异常活跃，促使心肌重塑时蛋白的异常表达。2.2 Axin蛋白的作用
Axin 是一种大分子框架蛋白,它通过促进GSK3-β活性，磷酸化β-catenin，从而抑制β-catenin 对核转录的正性调节作用，起到对Wnt 通路的抑制作用。另一方面，Axin还可以和丝裂原激活蛋白激酶激酶1(MEKK1)和Smad3 结合, 参与JNK的激活和TGF-β的信号转导。李平[9]等人用颈静脉输注去甲肾上腺素(NE)法复制大鼠心肌重塑病理模型，大鼠心脏发生向心性心肌肥厚和心肌纤维化, 其左心室的Axin 蛋白表达水平较对照组显著升高；用动静脉造瘘(AVF)方法复制大鼠心肌重塑病理模型，大鼠离心性心肌肥厚, 心肌无明显纤维化, 心肌Axin 表达量与对照相比无显著变化。Axin 蛋白表达升高,可能与心肌纤维化过程有关。
以上两种观点说明心肌重塑过程中分子表达及其机制是相当复杂的。在重塑的不同阶段也有可能激活不同的传导过程，引起不同质和量的分子的表达。心肌重塑过程中Ca2 +通道的改变
3.1 T 型Ca2 + 通道(ICa-T)的再表达
T 型Ca2 + 通道(ICa-T)本来仅在动物胚胎心肌细胞表达,但心肌梗死后肥厚心肌又重新表达。最新研究报道, ICa-T 的mRNA 表达与细胞增殖相关,其机制可能是Ca2 + 经过ICa-T 进入细胞参与调节细胞生长和增殖过程。用鼠心肌梗死模型发现ICa-T 通道基因mRNA 在心肌梗死后3 h 不表达。梗死后21 d 时ICa-T 通道基因mRNA 在邻近梗死区非梗死心肌出现表达,但在远离梗死区非梗死心肌也不表达。ICa-T 胚胎性钙通道与心肌梗死后心肌重塑有关;提示临床上开发和利用ICa-T 通道阻滞剂对防治心肌梗死后心肌重塑、心力衰竭和心律失常以改善患者的预后具有重要价值[10]。3.2 钙相关膜蛋白的异常
许多蛋白如在肌细胞膜，肌浆网上的钙离子通道蛋白，钙泵ATP酶，钠钙交换蛋白和钠钾ATP酶与肌细胞中钙离子的浓度相关，所以和心肌功能相关。在心衰发展的过程中，心肌中这些蛋白的缺失导致钙离子的异常。现发现表达这些蛋白的基因的改变和心肌重构有关。所以我们可以关注到这些基因表达的改变修饰，可以作为治疗心衰的新靶点[11]。其他
4.1 TNF 诱导的心肌表型的改变
在慢性心力衰竭中，心肌表达TNF-α的增加被认为和心肌重塑相关。Volker Adams等人[12]在复制大鼠慢性心力衰竭中发现TNF-α表达的增加与Murf-1和MAFbx表达的增加成正相关。新生大鼠心肌细胞中TNF-α通过p38MAPK依赖的通路诱导MAFbx表达，并通过p42/44 MAPK依赖的通路诱导Murf-1表达增加。MAFbx和Murf属于E3泛素连接酶，可以诱导肌钙蛋白降解，从而导致心肌收缩力下降。4.2 TGF-Β1基因的表达
建立大鼠AMI模型及假手术组[13],检测 TGF-Β1岛基因和蛋白的表达。在梗死区、交界区和非梗死区羟脯氨酸和TGF-Β1基因和蛋白表达均增高第1周的表达高于第4和8周。羟脯氨酸和TGF-Β1蛋白表达呈现明显正相关。TGF-Β1在梗死后1’周时主要见于心肌细胞、中性粒细胞、2
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巨噬细胞和部分淋巴细胞的胞浆内表达,在4 周和8周见于成纤维母细胞及间质.可见AMI后心肌细胞、炎症细胞、成纤维母细胞胞浆及基质中TGF-Β1表达增高,与羟脯氨酸的变化及炎症过程存在联系,可能在AMI后心室重塑和心肌炎性修复过程中起重要作用。
综上，心肌重塑过程中心肌基因的表达发生了一系列的变化，引起心肌表型的改变，从而导致心肌代谢功能状态的改变，最终使心肌出现形态结构的变化，诱导心力衰竭的发生。
参考文献：吴立玲主编 《病理生理学》：208-209 2 Ping Yue , Carlin S.Long , Richard Austin , Kevin C.Chang, Paul C.Simpson and Barry M.Maie 《Post-infarction Heart Failure in the Rat isAociated with Distinct Alterations in Cardiac Myocyte Molecular Phenotype》 J Mol Cell Cardiol 30, 1615–1630(1998)Article No.mc980727 3许志威 吴伟康《心肌肥大？凋亡？纤维化？——高血压心肌肥厚中心肌重塑的机制》。中山大学研究生学刊 第26卷第1期2005
4陶则伟，黄元伟 《心室重塑及其转归》武警医学出版Vol.16 No.10 2005 – 10：773 5钱小清等.《转录因子NKx2-5表达在大鼠右心室心肌重塑模型的变化》.南京医科大学学报（自然版）2005年6月.25(6):367-370 6 Lei SA , Dubeykovskiy A , Chakladar L , et al.《The murine gastrin promoter is synergistically activated by transforming growth factor beta/ SMAD and Wnt signaling pathways》[J ].J Biol Chem,2004 ,279:42492-42502 7 Janada K, Lehmann I, Killish M , et al.《Ras and TGF-βcooperatively regulate epithelial cell plasticity and metastasis: diection of Ras signaling pathways》[J ].J Cell Biol ,2002 ,156:2992 8 裴兆辉 ,马虹 ,何建桂 ,朱妙章 ,张阳 ,王立军《糖原合酶激酶-3β及DVL-1 在大鼠心肌重塑中的表达》 高血压杂志2006 年4 月第14 卷第4 期：299 9 李平等.《大鼠心肌重塑过程中Axin 蛋白质的表达变化》.生理学报.2003年6月25日.55(3): 331-335 10 刘元生，陈运贞 《心肌梗死后心肌T 型钙通道基因表达及在心肌重塑中的作用》临床心血管病杂志2003 年5 月第19 卷第5 期Naranjan S.Dhalla, Qiming Shao, and Vincenzo Panagia《 Remodeling of Cardiac Membranes During the Development of Congestive Heart Failure 》 Heart Failure Reviews 1998;2:261–272Volker Adams et al.Myocardial expreion of Murf-1 and MAFbx after induction of chronic heart failure: Effect on myocardial contractility.Cardiovasc Res(2006), doi:10.1016/ 13 LIU Ying etc.《TGF-b1 of cardiac tiue and ventricular remodeling in rats with acute myocardial infarction》Chinese Journal of pathophysiology 2005,21(12):2305-2309 3
