第6章 生药质量的检验由刀豆文库小编整理，希望给你工作、学习、生活带来方便，猜你可能喜欢“第六章产品质量检验”。
六 生药质量的检验六、一 生药质量检验的依据
生药质量检验的依据就是各类生药的质量标准。六、一、一 法定药品质量标准 1.国家药典
《中华人民共和国药典》由国家食品药品监督管理局药典委员会编纂出版，经国务院同意由国家食品药品监督管理局颁布执行。现版药典为 2005 年版，分一部、二部和三部。其中一部收载中药，包括药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等。2.局颁标准
国家食品药品监督管理局药品标准，简称局颁标准。局颁标准也由药典委员会编纂出版，由国家食品药品监督管理局颁布执行。包括中药材局颁标准，蒙、藏、维药局颁标准等。3.直辖市、自治区和省级中药材标准。
各省、自治区和直辖市也有中药材标准，其收载的药材多为国家标准中未收载、各省或地区性习惯用药。六、一、二 临床研究用药品质量标准
根据我国药品管理法的规定，已在研制的中药新药，在进行临床试验或试用之前应先得到国家食品药品监督管理局的批准。为了保证临床用药的安全和使临床的结论可靠，还需有一个由新药研制单位制订并由国家食品药品监督管理局批准的临时性的质量标准，即所谓的临床研究用药品质量标准。该标准仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用。作为新药原料的生药的质量标准是整个质量标准的有机组成部分。六、一、三 暂行或试行药品标准
某些新药经临床试验或试用后报试生产时，这时制订的药品标准叫 “ 暂行药品标准 ”。该标准执行两年后，如果药品质量稳定、该药转为正式生产，此时的药品标准叫 “ 试行药品标准 ”。该标准执行两年后，如果药品质量仍然稳定，经国家食品药品监督管理局批准转为局颁标准。六、一、四 企业标准
由药品生产企业自己制订并用于控制其药品质量的标准，称为企业标准或企业内部标准。它仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属于非法定标准。企业标准一般有两种情况：一种是检验方法尚不够成熟，但能达到某种程度的质量控制；另一种是高于法定标准的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准。企业标准在企业创优、企业竞争、特别是对保护优质产品本身以及严防假冒等方面均起到了重要作用。国外较大的企业均有企业标准并对外保密。作为产品原料的生药的质量标准是整个企业质量标准的组成部分。
另外，有些进出口药材的检验可能还会依据国外药典。
六、二 药品检验的一般程序六、二、一 药品检验的分类
药品检验按其检验目的分类，可分为：抽查检验、委托检验、复核检验、仲裁检验、进口检验和自检。1.抽查检验
是依据各级食品药品监督管理部门的计划安排，由药品监督员到药品生产企业、经营企业以及药品使用单位的现场，直接随机抽取样品，现场封包，填写药品抽样单后，交药品检验机构检验。2.委托检验
是由委托方以委托书、协议书或合同书的形式向药品检验机构申请检验，样品由委托方提供。药品检验机构根据委托方申请的检验项目，按质量标准实施检验。3.复核检验
是指新药或者新制剂在报批过程中，由药品监督管理部门将申报单位提供的样品交给药品检验机构，由药品检验机构对其质量标准中的分析方法进行验证，并对其质量进行检验。4.仲裁检验
是指被抽检方或者委托方对检验报告书中的检验结论持有异议，虽经复检仍不能取得一致意见时，由实施检验的药品检验机构的上级检验机构再次检验，通常只有省级以上药品检验机构具有仲裁资格。5.进口检验
是指对从国外进口的药品由口岸药品检验所进行检验。6.自检
是指企业或医疗机构的质量检验部门对生产或者采购来的药品依照标准进行检验。六、二、二 药品检验工作程序
以药品检验所的工作程序为例，药品检验工作程序基本包括检品受理、检验、原始记录审核、出具检验报告和异议、仲裁等。
（一）检品受理
业务科(室)按相关规定接收检品。符合受理条件的委托检验的药品，由委托方填写委托书。被正式受理的样品由业务科(室)登记、留样、填写检品卡(必要时同时填写协检卡)，连同样品按技术科室的职能和分工分发到各技术科室。
（二）检验
各技术科室主任将收到的检品指定检验员和校对员，由检验员按照各样品所执行的质量标准进行检验，并将检验过程详细地记录下来，根据检验结果出具检验报告书脚本。检验工作完成后，由校对员对检验记录、检验结果和检验报告书脚本进行校对，校对后将所有资料交技术科室主任。检验剩余样品计数、封包，送交业务科(室)留存。
（三）原始记录审核
由技术科室主任、业务科(室)、质量负责人、技术负责人依次对所有原始记录进行审核。
（四）出具检验报告
由业务科(室)打印出正式检验报告书并发送。同时将所有原始资料归档保存。
（五）异议和仲裁
委托或者被抽检单位收到检验报告书后，如果对检验结果有异议，应在一周内向检验机构提出或申请复验，由检验机构的质量负责人确定是否进行复验及安排复验。如果复验结果与原报告一致，原报告有效。如果不一致，以复验结果为准，原报告撤消。
如果仍对检验结果有异议，可向上一级药检机构申请仲裁检验，以仲裁检验结果为最终结论。
生药作为药品的一种也遵循以上检验工作程序。
六、三 生药检验的内容与方法六、三、一 生药检验的内容
生药检验是以生药标准为依据的，因此生药检验的内容就是标准规定的内容。以中国药典为例，生药检验的内容包括：性状，鉴别（显微鉴别、理化鉴别、色谱鉴别），检查（杂质、干燥失重、水分、灰分、重金属及有害元素和农药残留），浸出物，含量测定（指标成分、挥发油）。六、三、二 生药检验的方法
生药检验方法涉及药材取样法、性状鉴别法、显微鉴别法、分光光度法、色谱法、重金属检查法、农药残留量检查法、挥发油测定法、水分测定法、灰分测定法、浸出物测定法、杂质检查法和铅、镉、砷、汞、铜测定法等，其中性状鉴别法、显微鉴别法、分光光度法、色谱法、重金属检查法、农药残留量检查法、挥发油测定法等内容已在相关章节中介绍，此处不再赘述。按《中国药典》（2005 年版）附录的有关规定，再重点介绍药材取样法、水分测定法、灰分测定法、浸出物测定法和杂质检查法。
（一）药材取样法
中药材取样法系指供检验用药材样品的取样方法。取样时均应符合下列有关规定。
（1）抽取样品前，应注意品名、产地、规格等级及包件式样是否一致，检查包装的完整性、清洁程度以及有无水迹、霉变或其它物质污染等情况，并详细记录。凡有异常情况的包件，应单独检验。（2）从同批药材包件中抽取供检验用样品的原则：药材总包件数不足 5 件的，逐件取样； 5-99 件，随机抽 5 件取样； 100 ～ 1 000 件，按 5% 比例取样；超过 1 000 件的，超过部分按 1% 比例取样；贵重药材，不论包件多少均逐件取样。
（3）对破碎的、粉末状的或大小在 1cm 以下的药材，可用采样器(探子)抽取样品。每一包件至少在 2 ～ 3 个不同部位各取样品 1 份，包件大的应从 10cm 以下的深处在不同部位分别抽取。每一包件的取样量：一般药材抽取 100g ～ 500g ；粉末状药材抽取 25g ～ 50g ；贵重药材抽取 5g ～ 10g ；对包件较大或药材个体较大的药材，可根据实际情况抽取有代表性的样品。
（4）将抽取的样品混匀，即为抽取样品总量。若抽取样品总量超过检验用量数倍时，可按四分法再取样，即将所有样品摊成正方形，依对角线划 “×”，使分为四等分，取用对角两份。再如上操作，反复数次，直至最后剩余量足够完成所有必要的检验和留样为止。
（5）最终抽取的供检验用样品量一般不得少于检验需用量的 3 倍，即 1/3 供实验室分析用，另 1/3 供复核用，剩余 1/3 则作留样保存。
（二）水分测定法
生药在测定水分时一般先破碎成直径不超过 3mm 的颗粒或碎片；直径和长度在 3mm 以下的可不破碎；减压干燥法需通过二号筛。
《中国药典》（2005 年版）共有四种标准的水分测定方法，即烘干法、甲苯法、减压干燥法和气相色谱法。分述如下： 1.烘干法
本法适用于不含或少含挥发性成分的药品。
测定法 取供试品 2 ～ 5g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过 5mm，疏松供试品不超过 10mm，精密称定，打开瓶盖，在 100 ～ 105℃ 干燥 5 小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却 30 分钟，精密称定，再在上述温度干燥 1 小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过 5mg 为止。根据减失的重量，计算供试品中的含水量（%）。2.甲苯法
本法适用于含挥发性成分的药品。
仪器装置（如图 6-1）A 为 500ml 的短颈圆底烧瓶； B 为水分测定管； C 为直形冷凝管，外管长 40cm。使用前，全部仪器应清洁，并置烘箱中烘干。
图 6-1 甲苯法仪器装置
测定法 取供试品适量（约相当于含水量 1 ～ 4ml），精密称定，置 A 瓶中，加甲苯约 200ml，必要时加入干燥、洁净的沸石或玻璃珠数粒，将仪器各部分连接，自冷凝管顶端加入甲苯，至充满 B 管的狭细部分。将 A 瓶置电热套中或用其他适宜方法缓缓加热，待甲苯开始沸腾时，调节温度，使每秒钟馏出 2 滴。待水分完全馏出，即测定管刻度部分的水量不再增加时，将冷凝管内部先用甲苯冲洗，再用饱蘸甲苯的长刷或其他适宜的方法，将管壁上附着的甲苯推下，继续蒸馏 5 分钟，放冷至室温，拆卸装置，如有水黏附在 B 管的管壁上，可用蘸甲苯的铜丝推下，放置，使水分与甲苯完全分离（可加亚甲蓝粉末少量，使水染成蓝色，以便分离观察）。检读水量，并计算供试品中的含水量（%）。附注：用化学纯甲苯直接测定时，必要时甲苯可先加水少量，充分振摇后放置，将水层分离弃去，经蒸馏后使用。3.减压干燥法
本法适用于含挥发性成分的贵重药品。
减压干燥器 取直径 12cm 左右的培养皿，加入五氧化二磷干燥剂适量，使铺成 0.5 ～ 1cm 的厚度，放入直径 30cm 的减压干燥器中。
测定法 取供试品 2 ～ 4g，混合均匀，分取约 0.5 ～ 1g，置于已在供试品同样条件下干燥并称重的称量瓶中，精密称定，打开瓶盖，放入上述减压干燥器中，减压至 2.67kPa(20mmHg)以下持续半小时，室温放置 24 小时。在减压干燥器出口连接无水氯化钙干燥管，打开活塞，待内外压一致，关闭活塞，打开干燥器，盖上瓶盖，取出称量瓶迅速精密称定重量，计算供试品中的含水量（%）。五氧化二磷和无水氯化钙为干燥剂，干燥剂应保持有效状态。4.气相色谱法
色谱条件与系统适用性试验 用直径为 0.25 ～ 0.18mm 的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为载体，柱温为 140 ～ 150℃，热导检测器检测。注入无水乙醇，气相色谱法测定应符合下列要求：
(1)理论板数按乙醇峰计算大于 150 ；(2)水和乙醇两峰的分离度应大于 2 ；
(6)用无水乙醇进样 5 次，水峰面积的相对标准偏差不得大于 3.0 ％。
对照溶液的制备 取纯化水约 0.2g，精密称定，置 25ml 量瓶中，加无水乙醇至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备 取供试品适量(含水量约 0.2g)，剪碎或研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入无水乙醇 50ml，密塞，混匀，超声处理 20 分钟，放置 12 小时，再超声处理 20 分钟，密塞放置，待澄清后倾取上清液，即得。
测定法 取无水乙醇、对照溶液及供试品溶液各 l ～ 5 m l，注入气相色谱仪，测定，即得。附注：(1)对照溶液与供试品溶液的配制须用新开启的同一瓶无水乙醇。
(2)用外标法计算供试品中的含水量。计算时应扣除无水乙醇中的含水量，方法如下：
对照溶液中实际加入的水的峰面积＝对照溶液中总水峰面积－ K× 对照溶液中乙醇峰面积 供试品中水的峰面积＝供试品溶液中总水峰面积－ K× 供试品溶液中乙醇峰面积。K ＝无水乙醇中水峰面积 / 无水乙醇中乙醇峰面积
（三）灰分测定法
《中国药典》（2005 年版）有两种标准灰分测定法，即总灰分测定法和酸不溶性灰分测定法。1.总灰分测定法
测定用的供试品须粉碎，使能通过二号筛，混合均匀后，取供试品 2 ～ 3g(如须测定酸不溶性灰分，可取供试品 3 ～ 5g)，置炽灼至恒重的坩埚中，称定重量(准确至 0.0lg)，缓缓炽热，注意避免燃烧，至完全炭化时，逐渐升高温度至 500 ～ 600℃，使完全灰化并至恒重。根据残渣重量，计算供试品中总灰分的含量(％)。
如供试品不易灰化，可将坩埚放冷，加热水或 10 ％硝酸铵溶液 2ml，使残渣湿润，然后置水浴上蒸干，残渣照前法炽灼，至坩埚内容物完全灰化。2.酸不溶性灰分测定法
取上项所得的灰分，在坩埚中小心地加入稀盐酸约 l0ml，用表面皿覆盖坩埚，置水浴上加热 10 分钟，表面皿用热水 5ml 冲洗，洗液并入坩埚中，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，并洗涤至洗液不显氯化物反应为止。滤渣连同滤纸移置同一坩埚中，干燥，炽灼至恒重。根据残渣重量，计算供试品中酸不溶性灰分的含量(％)。
（四）浸出物测定法
《中国药典》（2005 年版）有三种浸出物标准测定法，即水溶性浸出物测定法、醇溶性浸出物测定法和挥发性醚浸出物测定法。1.水溶性浸出物测定法
测定用的供试品需粉碎，使能通过二号筛，并混合均匀。
冷浸法 取供试品约 4g，精密称定，置 250 ～ 300ml 的锥形瓶中，精密加水 l00ml，密塞，冷浸，前 6 小时内时时振摇，再静置 18 小时，用干燥滤器迅速滤过，精密量取续滤液 20ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于 105℃ 干燥 3 小时，置干燥器中冷却 30 分钟，迅速精密称定重量。除另有规定外，以干燥品计算供试品中水溶性浸出物的含量(％)。
热浸法 取供试品约 2 ～ 4g，精密称定，置 100 ～ 250ml 的锥形瓶中，精密加水 50 ～ l00ml，密塞，称定重量，静置 1 小时后，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸 l 小时。放冷后，取下锥形瓶，密塞，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，用干燥滤器滤过，精密量取滤液 25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于 105℃ 干燥 3 小时，置干燥器中冷却 30 分钟，迅速精密称定重量。除另有规定外，以干燥品计算供试品中水溶性浸出物的含量(％)。2.醇溶性浸出物测定法
照水溶性浸出物测定法测定。除另有规定外，以各品种项下规定浓度的乙醇代替水为溶剂。3.挥发性醚浸出物测定法
取供试品(过四号筛)2 ～ 5g，精密称定，置五氧化二磷干燥器中干燥 12 小时，置索氏提取器中，加乙醚适量，除另有规定外，加热回流 8 小时，取乙醚液，置干燥至恒重的蒸发皿中，放置，挥去乙醚，残渣置五氧化二磷干燥器中干燥 18 小时，精密称定，缓缓加热至 105℃，并于 105℃ 干燥至恒重。其减失重量即为挥发性醚浸出物的重量。
（五）杂质检查法
《中国药典》（2005 年版）规定的检查方法如下：
（1）取规定量的供试品，摊开，用肉眼或放大镜(5 ～ 10 倍)观察，将杂质拣出；如其中有可以筛分的杂质，则通过适当的筛，将杂质分出。
（2）将各类杂质分别称重，计算其在供试品中的含量（%）。必须注意的是药材中混存的杂质如与正品相似，难以从外观鉴别时，可称取适量，进行显微、化学或物理鉴别试验，证明其为杂质后，计入杂质重量中；个体大的药材，必要时可破开，检查有无虫蛀、霉烂或变质情况；杂质检查所用的供试品量，除另有规定外，按药材取样法称取。六、三、三 生药检验记录与检验报告书的书写细则
检验记录是出具检验报告书的依据，是进行科学研究和技术总结的原始资料。为保证药品检验工作的科学性和规范化，检验记录必须做到：记录原始、真实，内容完整、齐全，书写清晰、整洁。
药品检验报告书是对药品质量作出的技术鉴定，是具有法律效力的技术文件。药检人员应本着严肃负责的态度，根据检验记录，认真填写 “ 检验卡 ”，经逐级审核后，由主管领导签发 “ 药品检验报告书 ”。要求做到：依据准确，数据无误，结论明确，文字简洁，书写清晰，格式规范。每一张药品检验报告书只针对一个药品批号。
（一）检验记录的基本要求
（1）原始检验记录应采用统一印制的活页记录纸和各类专用检验记录表格，并用蓝黑墨水或碳素笔书写(显微绘图可用铅笔)。凡用微机打印的数据与图谱，应剪贴于记录上的适宜处，并有操作者签名。如系用热敏纸打印的数据，为防止日久褪色难以识别，应以蓝黑墨水或碳素笔将主要数据记录于记录纸上。
（2）检验人员在检验前，应注意检品标签与所填检验卡的内容是否相符，逐一查对检品的编号、品名、规格、批号和有效期，生产单位或产地，检验目的和收检日期，以及样品的数量和封装情况等。并将样品的编号与品名记录于检验记录纸上。
（3）检验记录中，应先写明检验的依据。凡按中国药典、局颁标准、地方药品标准或国外药典检验的，应列出标准名称、版本和页数；凡按送检者所附检验资料或有关文献检验的，应先检查其是否符合要求，并将前述有关资料的影印件附于检验记录之后，或标明归档编码。
（4）检验过程中，可按检验顺序依次记录各检验项目，内容包括：项目名称，检验日期，操作方法，实验条件（如实验温度，仪器名称型号和校正情况等），观察到的现象（不要照抄标准，而应是简要记录检验过程中观察到的真实情况；遇有反常的现象，则应详细记录，并鲜明标出，以便进一步研究），实验数据及计算（注意有效数字和数值的修约及其运算和结果判断等）应及时、完整地记录，严禁事后补记或转抄。如发现记录有误，可用单线划去并保持原有的字迹可辩，不得擦抹涂改，并应在修改处签名或盖章，以示负责。检验或试验结果，无论成败（包括必要的复试），均应详细记录、保存。对废弃的数据或失败的实验，应及时分析其可能的原因，并在原始记录上注明。
（5）检验中使用的标准品或对照品，应记录其来源、批号和使用前的处理；用于含量测定的，应注明其含量(或效价)和干燥失重(或水分)。
（6）每个检验项目均应写明标准中规定的限度或范围，根据检验结果作出单项结论(符合规定或不符合规定)，并签署检验者的姓名。
（7）在整个检验工作完成之后，应将检验记录逐页顺序编号，根据各项检验结果认真填写 “ 检验卡 ”，并对本检品作出明确的结论。检验人员签名后，由技术科室主任指定的人员对所采用的标准，内容的完整性，以及计算结果和判断无误等，进行校核并签名。再经室主任审核后，连同检验卡一并送业务技术科(室)审核。
（二）对每个检验项目记录的要求
检验记录中，可按实验的先后，依次记录各检验项目，不强求与标准上的顺序一致。一些常见项目记录内容的最低要求(即必不可少的记录内容)如下： 1.性状
应根据检验中观察到的情况如实描述药材的外形、大小、色泽、外表面、质地、断面、气味等，不可照抄标准上的规定。2.鉴别
（1）经验鉴别 如实记录简要的操作方法，鉴别特征的描述，单项结论。
（2）显微鉴别 除用文字详细描述组织特征外，可根据需要用 HB、4H 或 6H 铅笔绘制简图或用生物显微镜数码成像系统采集特征图，并标出各特征组织的名称，必要时可用对照药材进行对比鉴别并记录。
中药材，可绘出横(或纵)切面图及粉末的特征组织图，测量其长度，并进行统计。
粉末的特征组织图中，应着重描述特殊的组织细胞和内含物，如未能检出某应有的特征组织，应注明 “ 未检出 ××”。
（3）薄层色谱 记录室温及湿度，薄层板所用的吸附剂，供试品的预处理，供试液与对照液的配制及其点样量，展开剂，展开距离，显色剂，色谱示意图。必要时，计算出 Rf 值。
（4）气(液)相色谱 如为引用检查或含量测定项下所得的色谱数据，记录可以简略，但应注明检查（或含量测定）项记录的页码。3.检查
（1）干燥失重 记录分析天平的型号，干燥条件(包括温度、真空度、干燥剂名称、干燥时间等)，各次称量(失重为 1% 以上者应作平行试验 2 份)及恒重数据(包括空称量瓶重及其恒重值，取样量，干燥后的恒重值)及计算等。
（2）水份(如甲苯法)记录供试品的称量，出水量，计算结果，并应注明甲苯用水饱和的过程。（3）灰分 记录炽灼温度，空坩埚恒重值，供试品的称量，炽灼后残渣与坩埚的恒重值，计算结果。（4）重金属 记录采用的方法，供试液的制备，标准溶液的浓度和用量，比较结果。原子吸收分光光度法要记录仪器型号和光源，仪器的工作条件(如波长、狭缝、光源灯电流、火焰类型和火焰状态)，对照溶液与供试品溶液的配制(平行试验各 2 份)，每一溶液各 3 次的读数，计算结果。4.浸出物
记录供试品的称量(平行试验 2 份)，溶媒，蒸发皿的恒重，浸出物重量，计算结果。5.含量测定
（1）重量分析法 记录供试品的称量(平行试验 2 份)，简要的操作方法，干燥或灼烧的温度，滤器(或坩埚)的恒重值，沉淀物或残渣的恒重值，计算式与结果。
（2）紫外分光光度法 记录仪器型号，检查溶剂是否符合要求的数据，吸收池的配对情况，供试品与对照品的称量(平行试验各 2 份)及其溶解和稀释情况，核对供试品溶液的最大吸收峰波长是否正确，狭缝宽度，测定波长及其吸收度值(或附仪器自动打印记录)，计算式及结果。必要时应记录仪器的波长校正情况。
（3）薄层扫描法 记录室温及湿度，薄层板所用的吸附剂，供试品的预处理，供试液与对照液的配制及其点样量，展开剂，展开距离，显色剂，色谱示意图。必要时，计算出 Rf 值，薄层扫描仪的型号，扫描方式，供试品和对照品的称量(平行试验各 2 份)，测定值，结果计算。
（4）气相色谱法 记录仪器型号，检测器及其灵敏度，色谱柱长与内径，柱填料与固定相，载气和流速，柱温，进样口与检测器的温度，内标溶液，供试品的预处理，供试品与对照品的称量(平行试验各 2 份)和配制过程，进样量，测定数据，计算式与结果，并附色谱图。标准中如规定有系统适用性试验者 , 应记录该试验的数据（如理论板数，分离度，校正因子的相对标准偏差等）。
（5）高效液相色谱法 记录仪器型号，检测波长，色谱柱与柱温，流动相与流速，内标溶液，供试品与对照品的称量(平行试验各 2 份)和溶液的配制过程，进样量，测定数据，计算式与结果，并附色谱图。如标准中规定有系统适用性试验者 , 应记录该试验的数据（如理论板数，分离度，校正因子的相对标准偏差等）。
