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已有国家标准药品是指国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品。按《药品注册管理办法》（试行）的要求，此类原料药一般可免药理毒理及临床试验，因而需要靠药学方面进行的研究工作来把握本品的安全及有效性，故在研发和审评中关注的重点就是药学方面进行的研究工作是否到位，能否通过药学方面的研究保证产品的安全、有效和质量可控。
目前我国已有国家标准药品的研发质量已有了相当可喜的提高，但在审评中发现仍有部分品种在研发时仅从开发的角度考虑问题，而忽略了审评时需关注的重点，或是在整理资料时有所疏忽，在此结合审评体会对申报资料中药学方面需重点关注的内容进行归纳，以期对提供高质量的申报资料方面有所助益。
1、关于合成路线：“兵马未动，粮草先行”，好的工艺路线是建立在已有工艺路线的基础上的，对文献、专利的查阅以及实验比较，是优化工艺、提高产品质量和产率、减少污染的基础。合成工艺应提供文献依据，对工艺的合理性和可行性作出分析，同时也能帮助审评人员快速把握和理解合成路线。
2、关于起始原料：同一产品，由于合成路线或条件的不同，所采用的起始原料、反应溶剂及产生的中间体都可能会与已上市产品不同。对于手性药物，甚至会影响到终产品的空间构型。因此，对起始原料质量的关注就是产品质量控制的起点，对于合成条件较为温和，合成过程中不再产生变旋和引入新的手性中心的药物，如控制了起始原料的质量（纯度和手性），则终产品的空间构型就可基本控制。
3、关于反应中间体：好的产品是生产出来的，而不是检验出来的，对反应过程和中间体的质控是终产品质量的可靠保证，对反应过种中产生的中间体的质控研究和可能产生的杂质分析、控制，是提高工艺水平，保证产品质量的重要步骤。同样，原料药中杂质的研究和控制也是审评关注的重点。
已有国家标准原料药的结构确证可与标准品或已上市产品进行对比研究，借鉴标准品或已上市产品的数据和图谱，对比确证产品结构的一致性，从而降低结构确证的难度，达到事半功倍之效。对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。对于含多个手性中心，需要应用单晶衍射来确定空间构型的产品，如其空间构型由起始原料来决定，且起始原料本身就是已上市产品或起始原料构型有保证，则终产品的空间结构可基本保证，可不需再进行复杂的单晶衍射分析。
已有国家标准原料药由于合成路线、起始原料、所用溶剂、反应条件、甚至精制方法的不同，产生的中间体、杂质、残留溶剂会与已上市产品不同。因此在参考已有国家标准对共性问题进行质量控制的同时，还应针对产品的个性问题进行研究和控制，重点应对产品中可能存在的杂质和残留溶剂进行有针对性的研究，将其控制在合理的范围内。对于已有标准未能有效控制的项目，必要时应对国家标准进行增订或修订，以保证产品的安全、有效和质量可控。从这一点上，我们也能够理解已有国家标准药品是“仿药品而不是仿标准”这一理念。
应该说，已有国家标准药品的质量是研发和审评关注的核心问题，对合成工艺和结构确证的关注都是服务于产品质量的，也是保证产品安全、有效的前提。因此，对产品质量进行系统的研究，对于保证产品质量，提供高水平的申报资料，提高申报注册的成功率和审评人员的工作效率，其影响是不言而喻的。
以上是个人在药审中心培训过程中的一些体会，希望能对药物研发有所借鉴，有不妥之处，愿与大家共同探讨。
工艺研发中产品质量是我们要达到的第一目标.如果产品质量不合格,工艺其他方面做的再好,都是徒劳.说到产品质量,就离不开杂质研究.尤其是越到后期阶段,杂质研究就越深入.说到杂质,可以分为一下几类: 1.基因毒性杂质(Genotoxic impurity).有些物质是已知的基因毒性杂质,例如:甲磺酸酯类,卤代烃类,磷化物类等等.有些物质则要通过实验进行验证.对于有基因毒性alert基团(硝基,氨基,卤代基团,重氮等等)的化合物,可以先进行in silico的评估,对于有潜在基因毒性的化合物,再进行实验验证.如果实验结果为阳性,则证明该化合物为基因毒性化合物,反之,则归于常规杂质.对于基因毒性杂质,ICH要求对其进行严格控制,具体的限定标准要根据dose量,试验周期等来计算,通常要求ppm级.2.重金属残留物.工艺中我们经常要用到含金属的试剂,例如Pd催化剂,Cu催化剂,Al催化剂等等.尤其是Pd和Cu催化的cro coupling反应在现在工艺路线中经常被用到,所以它们的残留,也是工艺研发中经常会遇到的问题.3.反应副产物(side product)以及降解产物(degradation product).这个就多讲了,主要涉及到的是由副反应以及产物不稳定降解产生的物质.4.carryover impurity.这部分杂质主要是由于原料没有完全参与反应,进而被带入产品中.或者是前几步的原料由于没有被完全消耗,被带入到下一步产物中,然后在相应的反应条件下,参与反应,进而被带入到下下不反应,或者一直如此下去,一直被带到API中.杂质研究也有不同的研究阶段: 1.对于早期阶段,更多的关注点被放在了如何除去杂质,而不对杂质结构做过多的解析.2.而如果项目进行到了晚期阶段,则要求对杂质做更深入研究:解析杂质,研究对应的除去方法,了解杂质在工艺中的行为以及工艺可以承受的杂质范围.对于杂质研究的早期阶段,很重要的一个思维就是模块化.将每一步的整个工艺切换成若干个模块,然后分别研究每个模块的效果.这一模块化思维对于研究杂质尤其适用.下面举例说明一下.一步反应的工艺为:反应结束后,加水淬灭,有机溶剂提取产品,浓缩结晶,过滤,烘干.我们可以把这个工艺分为这几个模块:反应,提取,浓缩,结晶,烘干.于是我们会对每个模块做样分析,通过数据收集,对比分析,我们就可以看出每个模块的杂质情况,除去情况,纯化情况,以及杂质的走向.进而根据这些数据开评估每个模块的效果,然后做相应的调整和优化.而对于杂质研究的后期阶段,只做以上这些就不够了.首先我们要对主要的杂质进行结构解析,这就要求我们对反应机理有比较深刻的认识和理解,推测可能的副反应和副产物,能够分离的,分离出来做图谱解析,不能够分离的可以做MS验证.这是整个阶段中最难的一部分.有了上面的知识,我们就可以根据它的结构性质,设计相应的应对策略,跟踪它在工艺中的行为.同时做相应的spiking实验来检测工艺对于它的承受范围.因为杂质在产品中的含量很少,对于它的分离难度会很大.我们有几个途径来实现它: 1.如果根据该反应机理,我们推测出了它的结构,我们可以通过其他合成途径来合成它.2.如果我们无法推测它的结构,只能通过把它分离出来,做图谱解析来确定结构,我们就需要找到办法富集它:要么通过强化反应条件,增加它的含量,要么通过收集母液富集它.由于自己尚未亲自做过晚期项目,所以以上很多讨论只是出于自己的思考,如有不对之处,还请大家指教.杂质研究与控制培训感想
转眼踏上工作岗位已将近一年时间，在这一年的药物研发工作中，我深切地体会到了具体工作与学校生活的不同。以前在学校学习的大多是理论的知识，而到了具体的工作当中发现只有这些理论是远远不够的，只有通过工作中不停地遇到问题、解决问题，才能成为一名合格的药物研发员。、在华邦的工作和学习中，通过领导和同事们的指导、公司提供的培训等，我对药物研发的整体流程与工作的内容有了更深刻的认识。从项目前期调研，工艺路线设计，潜在杂质分析，到小试、放大优化、中试及试生产，最后得到一条可以稳定生产出合格产品的工艺路线。这其中杂质的研究与控制，往往成为合成研究员研发工作的重点所在，也是难点所在。
经过这次关于杂质研究与控制的培训，我深切第意识到杂质研究与控制在药品研发中的重要地位，并对药物研发中杂质的研究和控制的基本思路有了进一步的认识。正如张老师培训中所讲到的：杂质研究已经不再是一项单纯的分析工作了；质控理念也有了新的飞跃；从纯度控制到杂质控制再到杂质谱控制，杂质的有限控制提升到依风险级别的系统控制；从“以终为始”到“以源为始”；杂质状况的考察与研究从“静态思维”走向“动态监控”。这一系列杂质控制的理念改变对我们以后具体工作会产生很大的帮助。
张老师的培训让我受益最深的地方是其关于基因毒性杂质的介绍，在现在国内杂质研究还未对基因毒性杂质引起高度重视的大环境下，能提前做好基因毒性杂质方面的研究工作，这肯定会大大提高未来药品申报的通过率。
关于杂质研究与控制，就我自己而言，作为一个药物合成研究员，主要是指原料药的杂质研究与控制，同样，这也是审评关注的重点。
已有国家标准原料药的结构确证可与标准品或已上市产品进行对比研究，借鉴标准品或已上市产品的数据和图谱，对比确证产品结构的一致性，从而降低结构确证的难度，达到事半功倍之效。对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。对于含多个手性中心，需要应用单晶衍射来确定空间构型的产品，如其空间构型由起始原料来决定，且起始原料本身就是已上市产品或起始原料构型有保证，则终产品的空间结构可基本保证，可不需再进行复杂的单晶衍射分析。
已有国家标准原料药由于合成路线、起始原料、所用溶剂、反应条件、甚至精制方法的不同，产生的中间体、杂质、残留溶剂会与已上市产品不同。因此在参考已有国家标准对共性问题进行质量控制的同时，还应针对产品的个性问题进行研究和控制，重点应对产品中可能存在的杂质和残留溶剂进行有针对性的研究，将其控制在合理的范围内。对于已有标准未能有效控制的项目，必要时应对国家标准进行增订或修订，以保证产品的安全、有效和质量可控。从这一点上，我们也能够理解已有国家标准药品是“仿药品而不是仿标准”这一理念。
总之，这次培训让我对药品杂质的研究有了更全面的认识，也更有利于在以后得工作中找到更简便的方法来解决关于杂质的问题。希望以后能经常有这样的培训，同时也希望在培训的过程中能具体结合某一药品研发实例做更细致的讲解，以便大家能从自身的具体工作中掌握这些知识。
