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第八章 安全性毒理学评价
第一节 概述
目前，已知人类可能接触或销售的化学物有500万种，进行了化学物毒性登记的只有10万余种，而其中人类经常使用或接触的化学物种类已逾7万种。此外，许多新化学物正以每年1000种的速度不断涌现。这些化学物在影响生态环境的同时，对人类的健康也造成了严重的威胁。在这众多的化学物中，经过全面系统的毒理学安全性评价的化学物只有极少数，因而毒理学工作者面临着非常艰巨的安全性评价任务。
一基本概念安全与安全性在毒理学学科，安全是指一种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人畜不产生任何损害，即不引起急性﹑慢性中毒，亦不至于对接触者及后代产生潜在的危害。安全性则是一种相对的﹑实用意义上的安全概念，是指在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全概念。可接受危险度水平当接触某种毒物人畜发生某种损害的频率接近或略高于非接触人畜，那么这一频率可作为该化学毒物对人畜健康产生危害的可接受危险度水平（acceptable risk level）。实际安全剂量与可接受危险度相对应的接触剂量是实际安全剂量（virtual safe dose,VSD）。安全性毒理学评价通过对实验动物和人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场做出取舍的决定，或提出人畜安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性做出评价的研究过程，称为安全性毒理学评价（toxicological safety evaluation）。它实际上是在了解某种物质的毒性及危害性的基础上，全面权衡其利弊和实际应用的可能性，从确保该物质的最大效益﹑对生态环境和人类健康最小危害性的角度，对该物质能否生产和使用作出判断或寻求人畜的安全接触条件的过程。
二 安全性评价程序的概况
FAD1979年颁布联邦食品﹑药物和化妆品法案（the federal Food,drug and cosmetic act,FD﹠C Act），对各种化学物进行安全管理；国际经济与发展合作组织（OECD）于1982年颁布了化学物管理法，提出了一整套毒理实验指南﹑质量管理规范（good laboratory practice,GLP）和化学物投放市场前申报毒性资料的最低限度。
我国在20世纪50—60年代对食品﹑药品曾做过初步的法律规定。20世纪80年代以来，有关部门陆续发布了一些化学物的毒性鉴定程序和方法，这些文
件具有法规性质和效力。卫生部在1983年公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》，1985年经过修订，正式公布为〔（85）卫防字第78号文件〕，在全国范围内实施。1994年批准通过中华人民共和国国家标准《食品安全性毒理学评价程序》，并予以实施；卫生部与农业部于1991年颁发了《农药安全性毒理学评价程序》；为配合做好农药登记，国家技术监督局于1995年发布了中华人民共和国国家标准《农药登记毒理学实验方法》，并从1996年1月1日起实施。1984年在第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议上通过了《中华人民共和国药品管理法》，于1985年7月1日起开始实施。与此相对应，卫生部于1985年颁布并实施的《新药审批办法》中，对药物的毒理学评价作出了具体规定。国务院于1987年发布了《兽药管理条例》，农业部也于1991年颁布《新兽药一般毒性试验和特殊试验技术要求》，于1989年颁布《新兽药及新制剂管理办法》，1990年和2000年先后颁布《中华人民共和国兽药典》等。
对药品﹑食品（食品添加剂﹑食品污染物等）﹑农药﹑兽药﹑饲料添加剂等人们在日常生活和动物生产中广泛接触的化学物要求必须经过安全性评价，才能被允许投产﹑进入市场或进出口贸易。随着高科技时代的到来，一些新物质，如基因工程产品﹑新的生物物质也将纳入此类管理范畴。
三 安全性毒理学评价程序的基本内容
（一）试验前的准备工作收集化学物有关的基本资料(1)化学结构（2）组成成分和杂质（3）理化性质
（4）化学物的定量分析方法（5）原料和中间体了解化学物的使用情况进行适用人畜实际接触和应用的产品形式的试验一般来说，用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，以反映实际接触的情况。
（二）不同阶段安全性评价的毒理学试验项目第一阶段（急性毒性试验）
（1）急性毒性试验测定经口﹑经皮﹑经呼吸道的急性毒性参数，即LD50和LC50。染毒途径的选择取决于化学物的理化性质和生产﹑使用过程与人体的接触途径。
（2）动物皮肤﹑黏膜试验包括皮肤刺激试验﹑眼刺激试验和皮肤变态反映试验，化妆品毒性评价还应增加皮肤光毒和光变态反应试验。
（3）吸入刺激阈浓度试验第二阶段（亚急性毒性实验和致突变试验）
（1）蓄积毒性试验主要了解受试化学物在体内的蓄积情况。选择何种
染毒途径（经口﹑经皮﹑经呼吸道）取决于化学物的理化特性和人体的实际接触途径。应注意受损靶器官的病理组织学检查。
（2）致突变试验Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析；如实验结果为阳性，可选择DNA修复合成试验﹑显性致死试验﹑果蝇伴性隐形致死试验和体外细胞转化试验。在我国，致癌危险性短期生物学筛选试验一般首选有3个实验，即Ames试验﹑小鼠骨髓多染红细胞微核试验﹑显性致死试验。第三阶段（亚慢性毒性试验和代谢试验）了解较长期反复接触受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人畜健康可能引起的潜在危害，确定最大无作用剂量的估计值，并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据。
（1）亚慢性毒性试验包括90d亚慢性毒性试验和致癌试验﹑繁殖试验，可采用同批染毒分批观察。
（2）代谢试验（毒物动力学试验）了解化学物在体内的吸收﹑分布和排泄速度，有无蓄积性及在主要器官和组织中的分布。第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒性作用及致癌作用，同时为确定最大无作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。本阶段包括慢性毒性试验和致癌试验，所需时间周期长。
四安全性评价中需注意的问题实验设计的科学性试验方法的标准化评价结论的高度综合性对受试化学物的取舍或是否同意使用，不仅要根据毒理学试验的数据和结果，还应同时进行社会效益和经济效益的分析，并考虑其对环境质量和自然资源的影响，充分权衡利弊。做出合理的评价，提出禁用﹑限用或安全接触和使用的条件以及预防对策的建议。
第二节食品与兽药安全性毒理学评价程序
一食品安全性毒理学评价程序
我国食品安全性毒理学评价程序包括4个评价阶段，即第一阶段急性毒性阶段；第二阶段蓄积毒性突变试验；第三阶段亚慢性毒性试验（包括繁殖试验和致畸试验）和代谢试验；第四阶段慢性毒性试验（包括致癌试验）。原则规定，凡属我国创制的新化学物，特别是其化学结构提示有慢性和（或）致癌作用可能者，或产量大﹑使用面广﹑摄入机会多者，必须进行四个阶段试验；凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物，则可进行前三个阶段试验，并按试验结果决定是否需要进行第四阶段试验；凡属我国仿制的产品，其质量与国外产品一致，而后者已证明为食用安全或订有ADI者，一般仅进行第一﹑第二阶段试验。如产品质量或试验结果与国外资料不一致，尚应进行
第三阶段试验。对农药﹑食品添加剂﹑高分子聚合物﹑新食物资源﹑辐照食品等，则有更详细的要求。第一阶段：急性毒性试验目的是了解受试物的毒性强度和性质，为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据。第二阶段：蓄积毒性和致突变试验凡急性毒性试验LD50大于每千克体重10g者，则可不进行蓄积毒性试验。蓄积试验可用蓄积系数法或20d试验法。结果判定，如蓄积系数（k）小于3，为强蓄积性；k大于或等于3，为弱蓄积性；20d试验法如1∕20LD50组动物有死亡，且有剂量—反应关系，则为强蓄积性；如1∕20LD50组动物无死亡，则为弱蓄积性。强蓄积性者放弃。
致突变试验的目的是对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。试验项目可根据受试物的化学结构﹑理化性质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外和体内试验以及体细胞和生殖细胞的原则，于以下4类中任选3项，即○1细胞诱变试验，主要有Ames试验﹑枯草杆菌试验或大肠杆菌试验；○2微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验；3显性致死试验﹑睾丸生殖细胞染色体畸变分析○
试验和精子畸变试验中任选一项；○4DNA修复合成试验。
如三项试验均为阳性，则无论蓄积毒性如何，均表示受试动物很可能具有致癌作用。第三阶段：亚慢性毒性试验和代谢试验亚慢性毒性试验的目的是观察受试物以不同剂量较长期喂养，对动物的毒性作用性质和靶器官，并确定最大无作用剂量；了解受试物对动物繁殖功能的影响及对子代的致癌作用；为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据，并为评价受试动物能否应用于食品提供依据。
亚慢性试验项目有90天喂养试验﹑喂养繁殖试验﹑喂养致畸试验和传统致畸试验。第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）目的是发现仅长期接触受试物才出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；同时确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用于食品提供依据。
二兽药安全性毒理学评价程序
我国目前尚未制订“兽药安全性毒理学评价程序”，而仅有农业部1991年颁布的“新兽药一般毒性试验技术要求”和“新兽药特殊毒性试验技术要求”两个文件。限于国内现有条件，暂规定新兽药特殊毒性试验（“三致”试验）一般只进行致突变试验和致畸试验。在致突变试验中，确定Ames试验和微核试验为必做试验。精子畸形﹑睾丸精原细胞染色体畸变﹑显性致死三者可以任选一项，若
前两者任一项为阳性，均必做显性致死试验。在致畸试验中，对一般兽药来说，传统致畸试验为必做试验；对饲料药物添加剂还应增加喂养致畸试验和喂养繁殖毒性试验。喂养繁殖毒性试验一般只代表繁殖毒性，当母代为阳性时，应再做子代繁殖毒性。
