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脂肪乳用于脂溶性药物急性毒性的救治
张鸿飞1，徐世元1（作者单位：1南方医科大学珠江医院麻醉科，广东广州 510282）
脂肪乳（lipid emulsion, LE）主要用于需要静脉营养支持的患者。近年来，也被用作难溶性药物如异丙酚、依托咪酯的溶媒。长效局麻药（local anesthetic, LA）急性毒性反应所致的顽固性心跳停止是临床罕见而难治性并发症，目前临床尚无有效便捷的治疗方法。动物研究发现，静脉输注LE可治疗布比卡因过量所导致的心跳停止[1]。这种治疗LA潜在致死性心脏毒性的新方法虽仍处于早期研究阶段，但在临床应用中值得期待。
一、LA毒性研究
临床常用的长效LA包括布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因，均为两性分子结构，同时具有亲脂和亲水性，可与不同的细胞膜、细胞器产生作用。治疗剂量时LA与敏感组织（如心、脑或骨骼肌）作用，能干扰细胞代谢和内稳态，特别是细胞信号系统和能量转导系统。其中布比卡因是典型的氧化磷酸化解偶联剂，抑制电子传递链复合物Ⅰ和脂肪酸的线粒体转运、有氧代谢期间心脏优先养料供应。这种效应，主要表现在高需氧和无氧代谢低耐受器官（如心脏和大脑）。
Mayer在1928年首次报道了LA过量所导致的全身毒性。半个世纪后，Albright提出与LA毒性相关的因素之一为其脂溶性。近年来关于LA毒性的研究主要集中于分子学效应，涵盖的机制很广，包括亲离子、亲代谢和能量转移系统。已经证实的毒性作用位点包括离子信号通路（钠[2]、钾[3]、钙[4]通道）、亲代谢途径如β-肾上腺素能[5]、溶血磷脂系统[6]（通过第二信使而非离子流传递信息）。同时，LA也干扰钙、钾通道的G-蛋白调节[7]、心脏能量代谢[8]，使体内ATP生成减少。
二、LE救治长效LA急性毒性反应的机制及相关研究
Weinberg等[1]通过一个前瞻性实验研究LE能否预防或逆转布比卡因导致的大鼠心跳停止，结果发现，布比卡因心脏毒性的剂量-反应曲线发生变化，提示LE可能用于布比卡因急性毒性反应的预防和救治。此后，该组研究人员又通过前瞻性设计对犬布比卡因急性毒性反应后输入LE的治疗效果进行观察，结果显示，布比卡因致犬心跳停止后，输入LE后恢复正常窦性节律并维持充分氧合[9]。Weinberg等[10]进而对离体大鼠心脏进行研究，提示LE促进布比卡因从心肌组织清除，加速心跳恢复。Weinberg等[11]又对肾上腺素和LE用于大鼠布比卡因急性毒性反应的救治效果进行比较，结果发现LE组的血流动力学效应和代谢指标均优于肾上腺素组。Gregorio等[12]研究发现，相对于后叶加压素，LE用于布比卡因急性毒性反应大鼠的复苏更有效。Mazoit等[13]研究发现，长效LA更易结合并溶于LE，可解释其在临床病例报道中使用的有效性；同时长链LE与LA结合的效果为中长链LE的2.5倍。
Mayr等[14]的结果与既往研究并不一致。其采用布比卡因毒性心跳停止模型，血管加压素和肾上腺素联合使用的存活率较LE更高。Mayr认为主要因为后者不能产生足够的冠脉灌注压力，而自主心律的恢复与冠脉灌注压力的最低阈值（20-30mmHg）有很大关系。Weinberg[15]则认为可能与实验设计有关，该心跳停止模型延长了缺氧时间，而这种情况并不推荐使用LE；同时LE剂量偏小，追加剂量可能有效。因此，Weinberg认为，在已有多例LA急性毒性反应后标准复苏失败而LE救治成功的个案报道后，Mayr等的发现不应排斥LE的使用，但LE应作为传统心血管支持的备用治疗措施。
LE可用于脂溶性LA毒性的治疗，提示了“脂质池”机制的可能性，该理论[1，10，13]认为，LE输入后在血浆中形成“脂质池”，而脂溶性LA进入血浆脂质相，不能与组织作用，从而降低了LA毒性。但是临床使用LE复苏作用迅速，效果明显，似乎提示可能存在其他或多个机制。
另一种可能的机制是LE逆转LA对线粒体脂肪酸转运的抑制作用。脂肪酸是心脏氧化磷酸化所需的重要物质，合成心脏80%-90%的ATP。如果脂肪酸转运突然中断，ATP迅速耗竭，心脏能量供应不足，功能下降。Eledjam等[16]发现，ATP生成增加可逆转布比卡因对心脏收缩功能的抑制。而输入LE增加细胞内脂肪酸含量，使ATP生成增加，进而逆转布比卡因对酰基肉毒碱移位酶（CACT，线粒体脂肪酸代谢关键酶）的抑制。动物研究发现，输入LE能促进缺血心肌能量释放和功能恢复，提示LE对心肌代谢有益[17，18]。
Stehr等[19]通过大鼠离体心脏研究发现，左旋布比卡因导致的心脏收缩功能抑制，可用LE治疗，但该浓度不能产生“脂质池”效应，因此，Stehr认为与LE所产生的代谢、直接收缩作用或其他生理效应有关。
LE可用于LA毒性救治的另一个可能机制是一氧化氮（NO）生成增加。Heavner等[20]发现，抑制NO合成后大鼠产生心律失常或心跳停止所需的布比卡因剂量降低。Doursout等[21]发现异丙酚制剂中所含有的脂肪乳剂可促进NO的合成。因此，输入LE可能促进NO生成增加，从而降低布比卡因的心脏毒性。
三、LE救治长效LA急性毒性反应的临床报道、使用方法及优缺点
1、LE救治长效LA急性毒性反应的临床报道
长效LA急性毒性反应所致的顽固性心跳停止，目前临床尚无有效便捷的治疗方法。Rosenblatt等[22]首次报道了长链LE成功用于LA急性毒性反应的救治。此后，多次出现长链LE用于LA急性毒性反应成功救治的个案报道。Litz等[23]对LA急性毒性反应出现昏迷的患者使用长链LE后迅速清醒且心律失常消失。Ludot等[24]首次报道了20%中长链LE成功用于小儿LA急性毒性反应的救治，而LE是该患儿所接受的唯一治疗措施。提示LE救治的有效性与其品牌无关。报道的这些病例均采取常规操作（反复回抽、逐渐增加剂量）、使用指南推荐的LA剂量，但是毒性反应和起效时间不同，提示LA毒性临床表现的多样性。
有趣的是，目前临床上从出现LA急性毒性反应症状到使用LE，时间明显缩短，提示即使没有临床研究的支持，LE用于LA毒性救治正在为临床所接受。2006年，美国接受问卷调查的大学附属医院麻醉科中有74%明确表示不会在布比卡因急性毒性反应时使用LE救治[25]。仅一年后，英格兰及爱尔兰麻醉医师协会将LE推荐用于LA毒性治疗[26]。
2、LE救治长效LA急性毒性反应的使用方法
Weinberg根据其动物研究以及部分个案报道提出了LA严重毒性时LE复苏的使用方法[27]：首次注射20%LE1.5ml·kg-1，然后0.25ml·kg-1·min-1持续输注1h；如血压再次降低，增加LE输注速度为0.5ml·kg-1·min-1。如无改善重复单次注射1-2次。需要说明的是，因伦理学原因，目前相关的临床研究空白，使得LE用于LA毒性的临床救治缺乏有力的证据支持。因此，未来的研究方向应致力于临床标准的确立。
关于使用LE的时机：以往因为缺乏足够的证据支持，建议在标准复苏失败后方可使用LE。但目前多个病例报道表明，等到心跳停止时再给予LE并不合理。虽然不能确定LE使用的最佳时机、最佳剂量、最大剂量、合适的输入速度、治疗持续时间，但是诸多个案的有效性支持“早期”使用LE，即一旦出现LA毒性症状，应尽早使用LE救治以避免LA毒性综合症的发展。因此，在实行局部麻醉的场所均应储备LE。但为避免出现LE过期所致的药物浪费，应在LE失效前将其用于需要静脉营养的患者，同时重新储备。
3、LE救治长效LA急性毒性反应的优缺点
优点：LE既可治疗LA导致的心脏毒性，亦可用于LA导致的中枢神经系统毒性的救治；同时LE不仅适用于布比卡因毒性的救治，还可用于罗哌卡因、左旋布比卡因急性毒性反应的救治。
LE的风险[28]：临床常用LE静脉营养时可能出现的并发症有：LE与念珠菌属酵母作用，感染几率增加；外周静脉输入可产生血栓性静脉炎；可导致网状内皮系统功能受损，长时间治疗期间改变炎症反应；诱发变态反应，；可导致肺、脾、胎盘和脑脂肪栓子，特别是乳化脂肪颗粒直径超过5微米时；输入速度大于100mg/kg/h时可能导致肺动脉高压；使华法林与白蛋白结合而导致华法林抵抗；影响体外膜肺氧合循环系统；小儿使用可导致衰弱无力、精神改变、癫痫发作；严重外伤性脑损伤时可导致颅内压增高。然而，在这些副作用中，快速、短时间内使用LE用于LA毒性救治时，只有过敏反应可能出现。而在LE用于LA急性毒性反应救治的个案中，尚无上述副作用的报道。
四、LE用于其他脂溶性药物急性毒性的救治
1、喹硫平和舍曲林
喹硫平为非特异性抗精神病药，通过多巴胺和5-羟色胺受体拮抗介导，主要用于失眠症。舍曲林为选择性5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRI），主要用于治疗临床抑郁症，也可治疗强迫症、恐慌和社交焦虑障碍。个案报道了一例过量服用两种药物的男性患者，经氟马西尼及常规的救治后效果不佳，给与LE后意识很快恢复。使用15in后气道保护性反应恢复，无法耐受口咽通气道。此后清醒，恢复正常。
2、维拉帕米（苯烷基胺类钙通道阻滞剂）
维拉帕米为钙离子拮抗剂。通过调节心肌传导细胞、心肌收缩细胞以及动脉血管平滑肌细胞细胞膜上的钙离子内流，发挥其药理学作用。Bania等将LE用于阿托品、氯化钙和盐水治疗后的严重维拉帕米急性毒性的犬模型，发现LE可提高血压，改善存活率。Tebbutt等研究发现，LE延长维拉帕米毒性大鼠的存活率，提高LD50，但机制尚不清楚。
3、硫喷妥钠
硫喷妥钠为常用的静脉麻醉剂，脂溶性高，静脉注射后迅速通过血-脑屏障，对中枢系统产生抑制作用，依所用剂量大小，出现镇静、安眠及意识消失等不同的作用。Cave
等对雌性褐鼠研究发现，LE可促进硫喷妥钠导致呼吸抑制的恢复。但该研究所采取的麻醉剂为氯胺酮和甲苯噻嗪，可能会对实验结果产生偏倚，而且该研究实验观察时间过短，未采用盲法。
4、三环类抗抑郁药：氯丙咪嗪、阿米替林
氯丙咪嗪为三环类抗抑郁药物，动物实验证实具有抗强直性昏厥（僵住症），抗震颤等作用。其作用与丙咪嗪相似。作用机制为抑制神经元去对甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取；抑制5-羟色胺的再摄取作用比其他三环类抗抑郁剂强，能加强肾上腺素和去甲肾上腺素的升压使用。Goor等静脉给予大鼠氯丙咪嗪和脂肪乳的混合物，结果80%存活，而氯丙咪嗪和盐水混合给予则大鼠全部死亡。因此，脂肪乳的使用降低了氯丙咪嗪的死亡率。
Harvey等研究发现，与碳酸氢钠相比，LE逆转氯丙咪嗪导致的低血压更快、更充分；同时，IFE可预防兔氯丙咪嗪严重毒性模型的循环衰竭。该研究小组的进一步研究发现，LE可改善新西兰家兔氯丙咪嗪导致的血流动力学变化，而此时血液表观分布容积降低而血浆氯丙咪嗪浓度升高；同时他们对氯丙咪嗪急性毒性家兔给与LE腹膜透析后发现可促使氯丙咪嗪从血液内清除。
与其它三环类抗抑郁剂相比，氯丙咪嗪毒性主要表现为血压下降而QRS很少延长，因此可能限制了本结果在其他药物的应用。
阿米替林作用在于抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，对5-羟色胺再摄取的抑制更强，镇静和抗胆碱作用亦较强。Minton等较早将LE用于人体阿米替林的毒性研究，其对4名健康志愿者服用治疗性的阿米替林（75mg每晚），10天药物治疗后，志愿者接受20%LE
500ml或盐水输注，然后连续检测血浆药物浓度。发现在两组间的阿米替林浓度没有统计学差异，因此结论认为脂肪乳对于三环类抗抑郁药中毒无效。该研究受到药物是稳定状态和治疗的血浆浓度的限制。而在急性过量时，更大剂量的药物被摄入，初始血浆浓度更高，特别是在分布相阶段。也许IFE用于更大剂量的药物存在于血管内时更有效。
Dhanikula等通过离体实验对脂肪乳超微颗粒用于雄性SD大鼠离体心脏灌注模型，结果发现，脂肪乳超微结构对阿米替林毒性模型心脏具有明显的改善作用，且与pH值具有一定的相关性。提示LE可能用于阿米替林所致心脏毒性的救治。
5、普萘洛尔（降压药）
普萘洛尔为β-受体阻断药，阻断心肌β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导、循环血量减少、心肌耗氧量降低。Harvey等发现，LE用于家兔模型可减弱普萘洛尔导致的血压降低，但该研究仅低血压得到逆转而HR无变化，间接说明脂肪乳可能本身具有收缩功能。Cave等研究发现，LE可降低大鼠的普萘洛尔毒性。
6、丁氨苯丙酮和拉莫三嗪
丁氨苯丙酮是一种单氨基酮类抗抑郁剂，具有DA、去甲肾上腺素、5-羟色胺再摄取抑制特性。大剂量时也有钠通道阻滞作用。其毒性主要表现为窦速、高血压、震颤、激动、癫痫，偶尔有心脏事件。两例致死剂量浓度为430和446ng/ml。拉莫三嗪是一种苯基三甲基衍生物，阻滞电压依赖性钠通道。主要用于抗惊厥，也被用于双相性精神障碍。毒性主要表现为共济失调、眼球震颤，偶有昏迷和癫痫，没有严重的心脏毒性报道。Sirianni等报道了一例过量服用这两种药自杀的年轻女性，经过70Min的标准心肺复苏及毒性救治无效后使用LE复苏成功，出院时仅遗留有轻度震颤、轻微记忆缺失以及细微的共济失调。
7、氯丙嗪（吩噻嗪类抗精神病药）
氯丙嗪为吩噻嗪类康精神病药的代表，为中枢多巴胺受体的阻断剂，具有多种药理活性。Krieglstein等最早报道LE用于脂溶性药物毒性的救治，但并未引起大家的重视。其研究发现，脂肪乳降低了兔子氯丙嗪毒性模型的游离药物浓度，提高生存率。
8、苯妥英钠
苯妥英钠为抗癫痫及抗心律失常药。能阻止脑部病灶发生的异常电位活动向周围正常脑组织的扩散，而起到抗癫痫的作用。对心脏的作用，能直接抑制心室和心房的异位自律点，加速房室结的传导，缩短不应期。主要用于防治癫痫大发作和精神运动性发作及快速型室性心律失常，也可用于三叉神经痛及坐骨神经痛。Straathof等研究发现，离体实验表明苯妥英钠与LE的结合率为血浆的2倍，而大鼠在体模型则发现，苯妥英钠半衰期受LE的影响，但是临床观察却发现苯妥英钠半衰期延长。
