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泛素结合酶UbcH1 0与肿瘤
(文献综述)
陈世敏 罗南萍(综述)刘贤锡(审校)泛素结合酶UbcH10(Ubiquitin—conjugating enzymes，UbcH10)又称周期蛋白选择性泛素载体蛋白E2．C，属于泛素结合酶E2家族的成员⋯，是肿瘤相关的泛素结合酶口j。在泛素介导的蛋白质降解途径中，E2蛋白的作用将来自El活化酶的泛素转至具有E3连接酶活性的特异的底物蛋白的赖氨酸残基，泛素化的靶蛋白被26s蛋白酶体识别而降解.该泛素蛋白酶体系统(ubiquitin—proteasome system，UP—S)对调控蛋白质的动态平衡起关键作用而且对调控细胞进展(不论正常细胞还是肿瘤细胞)起决定性作用。特异性干涉UP—S的某一环节已被认为是一种很有前途的创新性抗肿瘤治疗方法。UbcH10的结构与功泛素结合酶UbeH10又称周期蛋白选择性泛素载体蛋白E2．C，UbcH10基因位于染色体20q12．13，核苷酸长度783bp，其编码蛋白氨基酸组成179个，分子量19．6KD，属于泛素结合酶磁家族的成员，是第十个被识别的泛素结合酶。行使功能时通过1 14位活性位点的半胱氨酸形成硫酯键与泛素链接。活性位点的半胱氨酸替换为胱氨酸形成的突变体在接受泛素时仍具有活性但不如野生型效率高。晶体结构检测显示，UbcH10的氨基末端外延紊乱而且在活性位点附近的赖氨酸残基上有一个保守的3(10)一螺旋。相关突变体的分析证明氨基末端外延的存在与缺失对泛素复合物的形成几乎没有影响，而活性位点附近的赖氨酸残基却起着重要作用。泛素依赖的蛋白质水解破坏有丝分裂周期蛋白是细胞完成有丝分裂进入下一细胞周期有丝分裂问期所必需的。该过程是在周期蛋白选择性泛素载体蛋白E2一C和有丝分裂后期促进复合物／循环体(APC／C)的催化下完成的。APC／C是一个包含周期蛋白选择性泛素连接酶活性的20s粒子，作为E3连接酶催化泛素向特异性底物蛋白转移，有序地促进关键的细胞周期调控因子的降解，进而驱动细胞周期的进程。通过替换催化位点的半胱氨酸为丝氨酸改造的显性阴性化的UbcHlO突变体转染哺乳动物细胞能抑制周期蛋白A 和B的破坏，阻止细胞停留于有丝分裂期，抑制有丝分裂后期的开始，研究者推测该过程可能是通过封闭负责姐妹染色体分离的泛素依赖性蛋白质的水解而起作用的，是细胞退出 有丝分裂期的正常调整”】。Lin等 通过对人泛素结合酶UbcH10的结构与功能分析也发现UbcH10是有丝分裂破坏事件的基本介导因子。UbcH10显性基因的阴性化能阻止有丝分裂周期性蛋自的破坏和泛素化并且导致细胞集聚在有丝分裂期。细胞分裂后期促进复合物(APC／C)多泛素化进程决定底物降解次序 ]，也就是指APC／C通过有序的促进关键的细胞周期调控因子的降解使有丝分裂和Gl期相关联。最新济南军区总医院实验诊断科(250031)；山东大学医学院生物化学与分子生物学研究所(250012)研究表明，E2酶UbcHlO独特的氨基末端控制着APC激活的开始并增强对APC检测点的调控 ]。研究者报道是UbeHlO独特的氨基末端联合UbcH10中特定的APC／C作用位点限制了APC的底物选择活性和检测点的调控。UbcH10除了作为泛素介导的蛋白质降解体系的重要成员调控细胞周期进展，还参与细胞信号转导和细胞分化等生命活动。UbcH10与肿瘤的发生
Yoshiaki Okamoto等在研究泛素结合酶E2对肿瘤发生的潜在作用时，发现在17个E2基因家族成员中UbcH10基因的表达水平在许多正常组织中非常低，但是在大多数肿瘤细胞株中却表达增强。而且在来源于肺、胃、子宫和膀胱的原位肿瘤中UbcH10的表达水平明显高于相应的正常组织，并在随后的体外实验中发现UbeH10能促进细胞生长和肿瘤的恶性转化。这表明UbeH10与肿瘤的发生和肿瘤的进展有关。随后，Pallante等报道，UbeHlO在未分化甲状腺癌中过度表达 J，Lee等指出，UbcH10可作为未分化甲状腺癌的潜在诊断标志物。Lin等报道了在食管腺癌中E2C的表达和抑制效应 J。Berhngieri等报道指出，UbcH10在恶性乳腺癌中过度表达，而且UbcH10的表达可能是恶性乳腺癌预后的有用工具 “。Lei Jiang等在星型胶质瘤细胞中检测到UbeH10的过度表达，Donato等指出，UbeH10的表达分析是星型胶质细胞瘤的诊断和治疗工具。我们对结肠癌肿瘤组织中UbcH10的检测也得出同样的结果，UbcH10不仅与结肠癌的发生发展有关，而且与肿瘤的转移侵袭能力相关。总之，UbeH10基因的表达可以作为不同器官肿瘤增殖和侵袭性状态的有效指示剂-。越来越多的研究表明，恶性肿瘤是一类细胞周期性疾病，即是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病。我们推 测UbcH10在肿瘤的发生发展中的作用机制离不开其对细胞周期进展的调控作用，而且过表达的UbcH10还可以促使细胞绕过体内的纺锤体装配检测点驱动细胞周期进程。UbcH10与肿瘤的治疗
高度保守的真核泛素蛋白酶体系统(UP—s)在蛋白质的动态平衡中担任关键角色，并且是调控正常和肿瘤相关细胞进程的关键。UP．S级联反应的特性为针对底物蛋白的特异性干涉提供了丰富的靶分子目标，因此也产生了一种很有前途的创新性抗肿瘤治疗方法。首先是经典的蛋白酶抑制剂Bortezomib(Velcade)在近期已经获得了对多发性骨髓瘤治疗调控的认可。泛素介导的蛋白质降解是一个复杂的过程，由一系列精确定义的步骤组成，包括泛素活化酶(Els)，泛素结合酶(E2s)和泛素连接酶(E3s)。UbcH10作为E2家族成员之一，自然也就成为肿瘤药物治疗开发的靶Et标之一。Wagner等首先报道，抑制泛素结合酶UbcH10的过表达 和基因扩增是人用siRNA选择性沉默UbcHlO转录导致UbcH10表达减少，结果表明能明显抑制肿瘤细胞和正常细胞的增殖却并不诱导细胞死亡。当结合DILS／TRAIL受体拮抗剂时，针对 UbcH10转录的siRNA戏剧化的增强了对肿瘤细胞的杀伤力，而不是增殖中的原代人上皮细胞或成纤维细胞。随后Berlingieri等【l叫发现通过RNA干扰封闭ubcH1O的蛋白质合成能抑制卵巢癌细胞株的生长，从而打开了基于UbcH10合成和／或功能抑制的某些卵巢癌的治疗前景。在我们针对结肠癌细胞株的体外实验研究中发现，通过RNA干扰封闭UbcH10的蛋白质合成能抑制细胞的增殖和降低细胞的侵袭转移能力。随着UbcH10对肿瘤作用机制的深入研究，以及研究逐渐从体外实验水平向体内实验水平和临床应用研究的过渡，针对UbcH10的干扰和抑制可能成为一种新型的临床分子靶点抗癌药物。研究参考文献
[1]．放射免疫学杂志2009 第22卷第4期 J of Radioimmunology2009,22(4)
